创新药周报：CAR-T治疗多种自免疾病积极数据发布，展现临床治愈潜力

证券研究报告 创新药周报20240225： CAR-T治疗多种自免疾病积极数据发布，展现临床治愈潜力 2024-2-25 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 自身免疫病（autoimmunediseases，AIDs）是机体的病原性自身抗体与自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的一类疾病，目前包括80多种疾病，影响全世界约7.6%~9.4%的人口。 自身抗体与自身反应性B细胞（autoreactiveBcells）与自身免疫疾病有直接的关联，这些致病性的B细胞将识别自身抗原并产生自身抗原抗体，导致自身免疫疾病的发生。 ┃自身免疫疾病发病机制 ┃CD19CAR-T自免潜在适应症 SLE SystemicLupusErythematosus 系统性红斑狼疮 MG MyastheniaGravis 重症肌无力 Myositis 肌炎 MS MultipleSclerosis 多发性硬化 PV Pemphigusvulgaris 天疱疮 SSc SystemicSclerosis 系统性硬化 ITP ImmuneThrombocytopenia 免疫性血小板减少症 wAIHA WarmAntibodyAutoimmuneHemolytic Anemia 温抗体型自身免疫性溶血性贫血 pSS primarySjogren'ssyndrome 原发性干燥综合征 资料来源：吴俸平等《B细胞耐受性检查点在自身免疫病中的研究进展》，GeorgSchett, B细胞是致病性抗体的来源，naïveB细胞可以分化为浆母细胞（plasmablast）和长寿命浆细胞（long-livedplasmacell），其中naïveB细胞和浆母细胞表达CD19，而长寿命浆细胞表达BCMA而不表达CD19。 此前自免疾病已获批或在研的药物主要通过靶向B细胞活化信号通路来干扰B细胞活化和增殖，靶点包括BLyS、APRIL、 BTK等；或通过抗体类药物清除致病B细胞，靶点包括CD20、CD19、CD38等。这些疗法难以达到治愈，主要是由于无法彻底清除B细胞或无法完全抑制B细胞活性、抗体无法进入受累组织、产生抗核抗体的长寿命浆细胞和浆母细胞上无CD20表达等。因此，在自免疾病治疗过程中产生自身抗体的B细 胞的深度和持久耗竭以实现无药物缓解一直是一个难以实现的目标。 CAR-T疗法是基因工程化的自体T细胞，此前已广泛应用于B细胞肿瘤治疗。CAR-T能够通过表达CD19CAR特异性杀伤B细胞，或通过表达BCMACAR特异性杀伤B细胞分化而来的浆细胞，从而有望达到深度清除SLE致病性B细胞的效果，触发免疫“重置（reset）”，完全缓解SLE疾病。 ┃B细胞成熟过程中表面抗原的表达变化 ┃CAR-T疗法抑制SLE致病B细胞成熟及自身免疫抗体产生的作用机制 资料来源：MarkusKrumbholz,etal.,Bcellsandantibodiesinmultiplesclerosispathogenesisand 评估了15名患有严重SLE（8名）、特发性炎性肌病（3名）或系统性硬化症（4名）的患者，在用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理后，接受了单次CD19CAR-T细胞输注。CART细胞输注后长达2年的疗效通过SLE缓解定义（DORIS）缓解标准、美国风湿病学会-欧洲风湿病联盟（ACR-EULAR）主要临床反应以及欧洲硬皮病试验与研究组（EUSTAR）活动指数得分（得分越高表示疾病活动性越大）等进行评估。记录了包括细胞因子释放综合症和感染在内的安全变量。 中位随访时间为15个月（范围，4~29）。B细胞缺失平均（±SD）持续时间为112±47天。所有SLE患者均达到DORIS缓解，所有特发性炎性肌炎患者均达到ACR-EULAR明显临床应答，所有系统性硬化症患者均出现EUSTAR活动指数评分下降。所有患者均完全停止免疫抑制治疗。10例患者出现1级细胞因子释放综合征。各有1例患者出现需要住院治疗的2级细胞因子释放综合征、1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征和肺炎。 ┃15例自免患者安全性及疗效数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载5 资料来源：FabianMüller,etal.,CD19CART-CellTherapyin AutoimmuneDisease—ACaseSerieswithFollow-up，华创证券 药明巨诺推出了国内第二款上市的CD19CAR-T疗法瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达），已获批用于治疗大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。基于瑞基奥仑赛优异的安全性数据，药明巨诺已于2023年第一季度启动SLE适应症首次人体研究，预计入组将于2023年结束。 药明巨诺公布的IIT初步数据显示，接受瑞基奥仑赛输注后，患者耐受良好，出现轻度CRS。CAR-T细胞迅速扩增并深度清除了B细胞，第29天时，患者尿蛋白和ds-DNA显著降低，SELENA-SLEDAI评分从基线时的14分降至6分。 这项研究初步安全性特征、药效学数据和初步有效性数据将于2023年年底前后披露。此外，公司于2023年4月获得IND批准，正在陆续启动各研究中心。公司将与CDE就主要数据以及进一步的注册计划进行讨论，关键性研究预计于2024年启动。 此外，公司还利用自研的下一代细胞生产工艺研发了专用于自身免疫疾病的双重靶向CAR-T疗法，计划将于2024年第二/三季度启动IIT临床。 ┃瑞基奥仑赛治疗SLE首次人体临床试验设计┃瑞基奥仑赛治疗SLEIIT初步数据 亘喜生物GC012F是CD19/BCMA双靶CAR-T，既能够杀伤表达CD19的B细胞，也能够杀伤表达BCMA的浆细胞，而浆细胞是抗体产生的主要来源，因此有望在治疗自免疾病中取得更好的效果。2023年11月27日，GC012F治疗SLE临床I/II期研究IND获得FDA批准。 亘喜生物正在IIT研究中评估GC012F治疗SLE的安全性和疗效。四名接受治疗的患者B细胞分析结果显示，在随访第84天，记忆B细胞比例相比基线大幅减少，几乎实现清除，而naïveB细胞比例则有显著提升。这一数据表明经过GC012F治疗，患者体内的B细胞恢复到naïve状态，提示着患者的免疫状态得到重置，有望恢复正常。 亘喜生物计划将于2024年上半年公布IIT研究的初步数据。 ┃GC012F治疗SLEIIT研究初步数据 BMS：CD19NEXT专为自免疾病设计 证券研究报告 2023年研发日上，BMS更新了细胞疗法管线，加大在自身免疫疾病领域的研发投入，首款产品CD19NEXT已进入临床研发阶段。BMS与基因编辑公司Editas合作研发的下一代CRISPR编辑CAR-T也将开展多种自身免疫疾病的探索，此外BMS还与gentibio合开发了用于治疗溃疡性结肠炎（IBD）的Treg疗法，均处于临床前阶段。 BMS-986353是BMS基于NEXT平台研发的CD19CAR-T产品，具有和Breyanzi同样的CAR设计。NEXT平台能够以更快的速度、更高的产率及更低的成本进行CAR-T生产，专利细胞收取技术进一步提升了纯度。相比Breyanzi，BMS-986353具有差异化的安全性及优化的生产过程，有望在治疗自身免疫疾病中获得优势。 BMS已经启动BMS-986353治疗SLE的临床I期研究，评估安全性及初步疗效，数据有望于2024年读出。此外，BMS还计划在这项研究中通过拓展队列形式探索其他B细胞介导的自身免疫疾病（如系统性硬化、特发性炎症性肌病以及多发性硬化等）治疗效果，治疗多发性硬化的临床I期研究即将启动。 ┃BMS-986353设计及优势┃BMS-986353治疗SLE临床试验设计 诺华：T-Charge平台新疗法SLE初步疗效积极 证券研究报告 诺华随后研发建立了新一代CAR-T技术平台T-ChargeTM，能够将体外培养的时间缩短到24小时，从而将CAR-T细胞的生产时间从传统技术的1-2周缩短至2天以内。T-ChargeTM同时保留T细胞“干细胞性”，提升naïveT细胞及干细胞样记忆性T细胞比例，延长T细胞存留时间，达到提升杀伤靶细胞效果的目的。通过T-ChargeTM平台生产的CAR-T细胞相比传统CAR-T细胞输注量降低10-50倍。 诺华利用T-ChargeTM平台研发的CD19CAR-TYTB323具有和Kymriah同样的CAR设计，正在开展治疗B细胞瘤的临床II期研究，此外，治疗SLE的临床I/II期研究已于2023年2月启动，预计将招募27例患者接受单次YTB323输注，评估安全性及疗效。 2023年ACR年会上，诺华公布了YTB323治疗SLE首三例患者的初步疗效。无严重不良事件或死亡报告，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。一名患者出现1级巨细胞病毒再激活，随后得到解决。2名患者出现1或2级CRS，使用托珠单抗治疗后完全康复。初步疗效数据表明，3例患者SLEDAI和医师整体评分（PhGA）显著下降，与相关疾病生物标志物如dsDNA、补体水平和蛋白尿的改善一致。 ┃YTB323治疗SLE患者SLEDAI评分变化 CabalettaBio是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发工程化T细胞疗法治疗自身免疫细胞。公司建立了用于自免疾病的CAR-T疗法平台CABA™ （CARTA：CABA-201，一种含有4-1BB的CD19-CART）和专有靶向自身抗体的CAR-T疗法平台（CAART：多种候选药物，包括用于粘膜寻常型天疱疮的DSG3-CAART，用于MuSK重症肌无力的MuSK-CAART）。 2022年10月11日，CabalettaBio和驯鹿生物达成合作协议，引进驯鹿生物全人源CD19CAR序列，用于开发治疗自身免疫疾病的CAR-T疗法。驯鹿生物有权获得高达约1.62亿美元的总付款，包括预付款和最多两种产品的潜在开发和销售里程碑付款，以及特许权使用费。驯鹿生物拥有在大中华地区使用许可序列开发和商业化Cabaletta产品的优先谈判权。 CABA-201是采用驯鹿生物授权序列开发的CD19CAR-T疗法，正在开展治疗SLE的临床I/II期研究，并获得FDA授予的快速通道资格。该临床I/II期研究包括两个平行队列，分别纳入6例狼疮性肾炎和无肾炎SLE患者，评估CABA-201的疗效及安全性。 此外，CABA-201在肌炎、重症肌无力、系统性硬化中的临床试验申请也已经获批。 ┃CabalettaBio研发管线┃CABA-201治疗SLE临床I/II期试验设计 Fatetherapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为癌症和自身免疫性疾病患者提供的诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞疗法，主要包括NK和T细胞，能够实现同种异体细胞治疗。 FT819是Fate公司研发的一款iPSC衍生CAR-T细胞，带有CD3ζ和CD28共刺激结构域的新型抗CD19CAR被插入到TRAC基因的两个等位基因中，以实现均匀的CAR表达，同时通过敲除TRAC干扰TCR表达以避免发生GvHD。另一款异体疗法FT522则是iPSC衍生CAR-NK细胞，靶向CD19和CD20。Fate公司正在开