创新药系列研究：首款减脂增肌药物即将PoC，关注GLP-1RA后新蓝海市场

行业研究 证券研究报告 医药2024年07月03日 医药行业深度研究报告 创新药系列研究：首款减脂增肌药物即将 PoC，关注GLP-1RA后新蓝海市场 推荐（维持） 华创证券研究所 证券分析师：刘浩 邮箱：liuhao@hcyjs.com 执业编号：S0360520120002 证券分析师：张艺君邮箱：zhangyijun@hcyjs.com执业编号：S0360524020002 行业基本数据 相对指数表现 %1M6M12M 绝对表现-8.1%-19.6%-21.6% 相对表现-5.1%-22.2%-12.0% 2023-07-03~2024-07-02 3% -6% -15%23/0723/0923/1124/0224/0424/07 -24% 医药 沪深300 相关研究报告 《创新药周报2024-6-30：Vutrisiran降低ATTR-CM患者死亡心血管事件风险达33%》 2024-06-30 《华创医药投资观点&研究专题周周谈第83期：AI制药商业模式分析：以英矽智能、晶泰科技为例》 2024-06-28 《华创医疗器械随笔系列8：医疗设备更新政策受益标的分析》 2024-06-24 随着科技进步和生活条件改善，当前肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，当前全球肥胖人群达到6.5亿人，到2030年可能达到11.2亿人。GLP-1RA是当前重磅的糖尿病及减重靶点，已上市的多款GLP-1RA药物2023年全球销售额超过350亿美元，并且仍然处于高速增长阶段。 然而，多项临床研究和回顾研究的结果表明，GLP-1RA受试者减掉的体重中近40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重。肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险，尤其对老年人而言。因此，使用GLP-1RA后避免肌肉流失有望成为新的潜力方向。 占比% 股票家数(只) 476 0.06 总市值(亿元) 55,857.16 6.54 流通市值(亿元) 46,397.70 6.97 目前，在研的减脂增肌药物主要靶向调节骨骼肌生长信号的激活素受体通路，靶点包括ActRII受体、配体蛋白肌肉生长抑制素（MTSN）及激活素A。其中，礼来的ActRIIA/B单抗bimagrumab进度最快，联合司美格鲁肽治疗肥胖症患者的IIb期临床研究预计2024年5月读出数据；来凯医药的first-in-classActRIIA单抗LAE102已获得中美临床批件，目前中国I期临床已经启动。靶向配体蛋白的药物中，三款靶向MSTN的药物taldefgrobep、trevogrumab以及apitegromab已进入临床II期阶段；一款靶向激活素A的单抗garetosmab进入临床。 除了靶向TGF-β通路，还有两款不同机制的口服药物进入II期：Veru公司的雄激素受体调节剂enobosarm，在临床中表现出良好的肠胃道安全性；以及BioAgeLab的Apelin受体（APJ）激动剂azelaprag，该药物获得礼来支持，选择在使用替尔泊肽的肥胖症患者中进行研究。 投资建议：随着使用GLP-1RA减重的人群规模逐步增加，避免肌肉流失成为新的潜力方向，增肌药物有望成为GLP-1RA搭档。此外，由于存在针对老年人肌肉萎缩的抗衰需求、维持癌症病人肌肉质量的治疗需求、以及大众对于塑 形的消费需求，增肌本身就是可以和减肥媲美的巨大蓝海市场。目前，创新靶点的增肌药物与GLP-1RA的联合疗法已陆续进入II期阶段，进度最快的bimagrumabPoC数据即将读出，有望拓展新的适应症空间，市场潜力巨大。建议关注临床进度领先的公司：礼来、来凯医药、再生元、Biohaven、ScholarRock、Veru、Keros等。 风险提示：临床进度不及预期、商业化不及预期、竞争格局变动等。 投资主题 报告亮点 详细梳理减脂增肌药物机制、临床数据及研发进度。 投资逻辑 随着科技进步和生活条件改善，当前肥胖患者人数不断增加，到2030年可能达到11.2亿人。GLP-1RA是当前重磅的糖尿病及减重靶点，已上市的多款GLP-1RA药物2023年全球销售额超过350亿美元，并且仍然处于高速增长阶段。然而，多项临床研究和回顾研究的结果表明，GLP-1RA受试者减掉的体重中近40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重。肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险，尤其对老年人而言。 随着使用GLP-1RA减重的人群规模逐步增加，避免肌肉流失成为新的潜力方向，增肌药物有望成为GLP-1RA搭档。此外，由于存在针对老年人肌肉萎缩的抗衰需求、维持癌症病人肌肉质量的治疗需求、以及大众对于塑形的消费需求，增肌本身就是可以和减肥媲美的巨大蓝海市场。创新靶点增肌药物与GLP-1RA的联合疗法已陆续进入II期阶段，进度最快的bimagrumabPoC数据即将读出，有望拓展新的适应症空间，市场潜力巨大。建议关注临床进度领先的公司：礼来、来凯医药、再生元、Biohaven、ScholarRock、Veru、Keros等。 目录 一、增肌有望成为GLP-1RA后最值得关注的方向6 二、靶向MTSN/激活素A/ActRII通路抑制肌肉萎缩8 靶向受体ActRII全面阻断肌肉生长抑制信号9 1.礼来：bimagrumab单药减脂增肌，联合司美数据即将读出9 2.来凯医药：ActRIIA单抗LAE102治疗肥胖临床获中美批准11 3.Keros：选择性靶向激活素A及MSTN的ActRII配体trap进入临床11 4.阿斯利康：投资专注于减重增肌的初创公司12 5.SupercedeTherapeutics：首个项目即引入ActRII抑制剂，用于治疗肥胖13 直接靶向配体蛋白MSTN或激活素A提升安全性13 1.Biohaven：BHV-2000联合司美格鲁肽即将展开II期临床14 2.再生元：同时布局MSTN及激活素A单抗，联用有望协同增肌16 3.ScholarRock：布局两款靶向MSTN前体蛋白的单抗17 三、其他靶点口服制剂18 Veru：Enobosarm联合司美格鲁肽IIb期试验已完成首例患者入组18 BioAge：与礼来合作开展Apelin受体激动剂联合替尔泊肽II期临床20 Allurion：口服胃球囊4个月后体脂率下降4.8pp，瘦体重增加2.8pp21 四、投资建议23 �、风险提示23 图表目录 图表1肥胖症人群数量及治疗现状6 图表2GLP-1RA销售额（亿美元）6 图表3肌肉组织的生理作用7 图表4肌肉流失导致死亡风险上升7 图表5肥胖和少肌带来的健康危害7 图表6各大药企布局增肌靶点8 图表7MSTN信号通路作用机制8 图表8针对ActRII通路的疗法8 图表9靶向ActRII受体信号通路的药物研发进度9 图表10ActRII在脂肪细胞中的作用机制10 图表11ActRII在肌肉细胞中的作用机制10 图表12Bimagrumab临床II期试验设计10 图表13Bimagrumab临床II期试验结果10 图表14Bimagrumab研发进度10 图表15来凯医药靶向ActRII受体的研发管线11 图表16受体拮抗剂逆转激活素诱导的最大肌力减弱11 图表17阻断激活素受体可提高最大肌力11 图表18KER-065分子结构及临床前效果12 图表19抗MSTN±抗激活素A的动物试验结果12 图表20RKER-065±司美格鲁肽治疗肥胖小鼠的效果12 图表21RKER-034±司美格鲁肽治疗肥胖小鼠的效果12 图表22靶向配体蛋白MSTN或激活素A的药物研发进度13 图表23抗MSTN药物机制对比14 图表24BHV-2000可降低游离MSTN水平15 图表25BHV-2000与MSTN复合物活性持久15 图表26BHV-2000能够持续改善肌肉质量15 图表27BHV-2000临床II期试验设计16 图表28抗MSTN单抗±抗激活素A单抗动物实验数据16 图表29抗MSTN单抗±抗激活素A单抗临床II期试验设计17 图表30ScholarRock公司MSTN抑制剂管线17 图表31Apitegromab及SRK-439作用机制18 图表32SRK-439在使用司美的DOI小鼠中的效果18 图表33SARM作用机制19 图表34睾酮与Enobosarm化学结构19 图表35Enobosarm在此前5项临床研究中的减重增肌效果19 图表36Enobosarm治疗肥胖及超重患者的研发进度20 图表37Enobosarm临床II期试验设计20 图表38Apelin作用机制21 图表39Allurion胃球囊作用机制22 图表40Allurion胃球囊干预期间体脂率及BMI变化22 图表41Allurion胃球囊干预期间健康参数变化22 图表42减脂增肌疗法研发进度23 一、增肌有望成为GLP-1RA后最值得关注的方向 随着科技进步和生活条件改善，富含脂肪和糖的高能量食品摄入持续增加，以久坐为主的工作形式的增加、交通方式的变化以及城市化发展均使缺少体力活动问题加重，导致肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，1975年以来，世界肥胖人数已增长近三倍，当前全球肥胖人群达到6.5亿，到2030年可能达到11.2亿。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病（心脏病和中风）、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，造成了沉重的疾病负担。 GLP-1RA是当前最重磅的糖尿病及减重靶点，已有多款药物上市，2023年全球销售额超过350亿美元，并且仍然处于高速增长阶段。 图表1肥胖症人群数量及治疗现状图表2GLP-1RA销售额（亿美元） 艾塞那肽艾塞那肽微球 利拉鲁肽-糖尿病利拉鲁肽-减肥 阿必鲁肽度拉糖肽 司美格鲁肽-糖尿病司美格鲁肽-减肥 司美格鲁肽-口服替尔泊肽 替尔泊肽-减肥 400 300 200 100 0 资料来源：WHO，辉瑞官网资料来源：医药魔方数据库，华创证券 然而，一项回顾研究（《ImpactofSemaglutideonBodyCompositioninAdultsWithOverweightorObesity:ExploratoryAnalysisoftheSTEP1Study》）表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中25%-40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重（LeanBodyMass）。 肌肉对健康具有重要意义。肌纤维能够合成和释放细胞因子及多肽类物质（统称为肌细胞因子），这些肌细胞因子可以通过自分泌、旁分泌或内分泌作用介导肌肉与其他器官（包括大脑、脂肪组织、骨骼、肝脏、肠道、胰腺、血管床和皮肤）之间以及肌肉本身内部的互作。肌细胞因子对认知、脂质和葡萄糖代谢、白色脂肪褐变、骨骼形成、内皮细胞功能、维持皮肤结构和肿瘤生长等都会产生影响。 图表3肌肉组织的生理作用 资料来源：Biohaven《CorporatepresentationMay2024》 随着肌肉分解和萎缩，肌肉量的减少会使人体失去氨基酸以及这些重要的肌细胞因子，从而无法抵御外界刺激。肌肉流失会导致一系列健康风险，瘦体重减少10%就会导致免疫力下降和感染风险增加，瘦体重减少20%就会开始出现伤口愈合能力下降以及肌无力，瘦体重减少30%时会出现坐立困难、压迫性溃疡、肺炎、伤口无法愈合等情况，一旦瘦体重减少40%以上，会直接导致死亡风险增加，死因通常为肺炎。肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险，尤其对老年人而言，肌肉流失也意味着死亡风险增加。 除了使用GLP-1RA药物导致肌肉快速流失外，还有多种原因会导致肌肉流失，包括急性疾病（例如严重感染、术后应激等）、慢性疾病（例如糖尿病、癌症、甲状腺功能失调等）、营养不良、缺乏运动、年龄相关的自然肌肉萎缩等。 图表4肌肉流失导致死亡风险上升图表5肥胖和少肌带来的健康危害 资料来源：F.Landietal.,Muscleloss:Thenewmalnutritionchallengeinclinicalpractice 资料来源：AlexE.Henn