信立泰(002294)深度研究报告系列三：慢性心衰蓝海市场，JK07能否成为下一款重磅炸弹？

慢性心衰新药为蓝海市场。心力衰竭（HF）是由于多种原因导致的心脏结构和/或功能异常，使心脏在静息或运动时难以有效地收缩和/或充盈，导致心输出量下降或心腔内压力增高，引起相关症状和/或体征。心衰是多种心血管病的严重表现或中晚期阶段，是严重危及生命的临床综合征，具有高发病率、高死亡、不良预后等特点。目前国内约有1370万心衰患者，患病率持续增加，且当前治疗方案预后较差，再住院率和死亡率居高不下。 慢性心衰新药研发是一笔高投入、高回报的生意。作为患者群体大、用药周期长的慢病大适应症，理论上慢性心衰应成为各大MNC或Biotech争先布局的方向，而从现实情况来看，近30年全球仅沙库巴曲缬沙坦（ARNI）、达格列净/恩格列净（SGLT2i）、维立西呱（sGC）四款创新药上市。 我们认为，慢性心衰药物难以实现临床转化的原因主要在于早期临床探索阶段风险高和后期关键临床设计难度大两个方面。但高投入对应着高回报，上市的慢性心衰新药多具备重磅炸弹特征，2024年诺欣妥全球销售额近80亿美元，达格列净、恩格列净销售额中预计慢性心衰也是重要收入构成。 信立泰：JK07能否成为慢性心衰下一款重磅炸弹。NRG-1/ErbB通路具备促进心肌细胞再生潜力，提示心衰治疗方向。全球围绕NRG-1方向布局的心衰新药主要有泽生科技的重组人纽兰格林（纽卡定，rhNRG-1）、美国Acorda的GGF2（重组人神经胶质生长因子2）、信立泰的JK07（重组人神经调节蛋白1-抗HER3抗体融合蛋白注射液）三款产品。 纽卡定和GGF2的临床数据已对NRG-1靶点在心衰治疗方面做了较为充分的确认，展现出了积极的疗效信号。但NRG-1蛋白本身同样也存在一定的不足，主要包括：1）半衰期过短；2）NRG-1激活Her3通路带来的患癌风险和严重胃肠道毒性。 JK07分子设计巧妙，针对NRG-1临床不足进行改良，JK07融合了NRG-1片段和抗HER3抗体两个蛋白片段，分子量大幅增加，有效解决了rhNRG-1半衰期短的问题；同时，HER3单抗也有效阻止NRG-1与HER3受体的结合，降低了患癌风险和胃肠道毒性。通过独特的分子设计，解决了rhNRG-1蛋白疗法的局限性，提高成药性和安全性。JK07Ib期疗效数据积极，其中0.09mg/kg剂量组LVEF平均改善达49%，目前已经启动关于HFrEF、HFpEF两个适应症的II期国际多中心（NCT06369298），预计2026H2结束II期临床。 投资建议：考虑到24年公司研发项目减值以及25、26年已上市创新药的销售投入，我们下调业绩预测，预计24-26年归母净利润分别为5.69、6.20和7.56亿元，同比变化-1.9%、+8.9%和+21.8%，当前股价对应PE分别为59、54、45倍。根据分部估值，我们预计，公司合理估值为460亿元（仿制药+原料药25亿元，创新药396亿元，创新医疗器械40亿元），对应股价41.3元。 风险提示：1、医保控费力度加大；2、慢病用药市场竞争格局恶化；3、产品研发进度不及预期。 主要财务指标 投资主题 报告亮点 本篇报告作为第三篇信立泰系列深度报告，具体分析了慢性心衰新药研发方向的市场现状、治疗方案更迭、创新药研发布局等方面内容，重点探讨了JK07是否能成为慢性心衰领域下一款重磅炸弹。 投资逻辑 慢性心衰新药为蓝海市场。心衰是多种心血管病的严重表现或中晚期阶段，是严重危及生命的临床综合征，具有高发病率、高死亡、不良预后等特点。目前国内约有1370万心衰患者，患病率持续增加，且当前治疗方案预后较差，再住院率和死亡率居高不下。 慢性心衰新药研发是一笔高投入、高回报的生意。近30年全球仅沙库巴曲缬沙坦、达格列净/恩格列净、维立西呱四款创新药上市。慢性心衰药物难以实现临床转化的原因主要在于早期临床探索阶段风险高和后期关键临床设计难度大两个方面。但高投入对应着高回报，上市的慢性心衰新药多具备重磅炸弹特征，2024年诺欣妥全球销售额近80亿美元，达格列净、恩格列净销售额中预计慢性心衰也是重要收入构成。 信立泰：JK07能否成为慢性心衰下一款重磅炸弹。全球围绕NRG-1方向布局的心衰新药主要有泽生科技的重组人纽兰格林、美国Acorda的GGF2、信立泰的JK07三款产品。JK07分子设计巧妙，针对NRG-1临床不足进行改良，JK07融合了NRG-1片段和抗HER3抗体两个蛋白片段，分子量大幅增加，有效解决了rhNRG-1半衰期短的问题；同时，HER3单抗也有效阻止NRG-1与HER3受体的结合，降低了患癌风险和胃肠道毒性。通过独特的分子设计，解决了rhNRG-1蛋白疗法的局限性，提高成药性和安全性。 关键假设、估值与盈利预测 考虑到24年公司研发项目减值以及25、26年已上市创新药的销售投入，我们下调业绩预测，预计24-26年归母净利润分别为5.69、6.20和7.56亿元，同比变化-1.9%、+8.9%和+21.8%，当前股价对应PE分别为59、54、45倍。根据分部估值，我们预计，公司合理估值为460亿元（仿制药+原料药25亿元，创新药396亿元，创新医疗器械40亿元），对应股价41.3元。 一、慢性心衰新药蓝海市场 （一）心衰：高发病、高死亡、不良预后的慢性疾病 心力衰竭（Heart Failure，HF）是由于多种原因导致的心脏结构和/或功能异常，使心脏在静息或运动时难以有效地收缩和/或充盈，导致心输出量下降或心腔内压力增高，引起相关症状（如呼吸困难、疲乏）和/或体征（如颈静脉压力升高、肺部啰音和外周水肿）。 心衰是多种心血管病的严重表现或中晚期阶段，是严重危及生命的临床综合征，具有高发病率、高死亡、不良预后等特点。 图表1心衰结构示意图 2024版中国心衰诊断和治疗指南根据左心室射血分数（LVEF）的不同和治疗后的变化，将心衰分为射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）三大类别。不同LVEF类别的心衰之间，患者临床特征、危险因素、心脏重构形式和预后存在一定程度的差异，因此临床上需要将二者区分治疗。 依据发病时间和速度可将心衰分为慢性心衰（CHF）和急性心衰（AHF），两者之间存在相互转化关系，多数急性心衰患者经住院治疗后症状部分缓解，而转入慢性心衰，慢性心衰患者常因各种诱因急性加重而需住院治疗。急性心衰其中80-85%为慢性心衰的急性加重或失代偿等，15-20%为首诊心衰，且急性心衰经治疗后一般会转为慢性心衰，故通常意义上将慢性心衰直接称为心衰。 图表2心衰的分类 此外，根据临床表现症状，通常还采用纽约心功能协会（NYHA）心功能分级将心衰分为4级或者美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）的心衰四阶段分类。 图表3心衰进展分类 （二）心血管疾病的终点，病因复杂 心衰作为心血管疾病的终末期表现，主要发病机制之一为心肌病理性重构，心肌重构最初可以对心功能产生部分代偿，但随着心肌重构的加剧，心功能逐渐由代偿向失代偿转变，出现明显的心衰症状和体征。 导致心衰进展的两个关键过程，一是心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性心肌梗死（AMI）、重症心肌炎等，二是神经内分泌系统过度激活（例如肾素–血管紧张素–醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统过度兴奋）所致的系统反应。其中，神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素。 同时，由于可引发神经内分泌系统过度激活、炎症反应、代谢异常的因素较多，因此慢性心衰的病因相对复杂。 图表4心衰发病病因汇总 （三）庞大的患病人群与未被满足的治疗需求 1、患者基数大，患病率呈上升趋势 根据2024版中国心衰诊断和治疗指南统计的数据，中国35岁及以上成年人中心衰患病率为1.3%，以此推算目前国内约有1370万心衰患者，患病率较2000年增加0.4%。其中，根据《中国心衰中心工作报告（2021）》数据，2021年中国HFrEF、HFmrEF、HFpEF三类患者占比分别为50.7%、23.3%和26.0%。 目前国内人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病率呈上升趋势，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，高血压、冠心病已取代心脏瓣膜疾病成为目前中国心衰的主要病因，这些因素均导致我国心衰患病率呈持续升高趋势。因此，我们预计国内慢性心衰患病人数还将进一步增多。 图表5全球主要国家和地区心衰患病率 图表6心衰患者结构 2、预后较差，现有用药难以满足治疗需求 慢性心衰的主要治疗目标是降低心血管死亡率以及预防临床状态恶化和住院，实现长期预后的改善。然而现有心衰用药后的数据来看，心衰治疗存在明显预后较差的情况，从出院后再住院率和全因死亡率两个方面来看： 根据2022年一项纳入272例心衰患者的数据统计中国心衰患者出院1个月、3个月、6个月、1年后的再住院率分别为1.9%、10.1%、14.3%和17.4%。同时根据2024年4月发表在The Lancet Global Health上的一项中国心衰前瞻性队列研究显示，纳入统计的23万名成人心衰患者出院30天、1年、3年后的全因死亡率分别为2.4%、13.7%、28.2%。 图表7中国心衰患者出院后的再住院率 图表8中国心衰患者出院后的全因死亡率 二、慢性心衰新药研发是一笔高投入、高回报的生意 （一）慢性心衰创新药极其稀缺 作为患者群体大、用药周期长的慢病大适应症，理论上心衰创新药应成为各大MNC或Biotech争先布局的方向，而从现实情况来看，近三十余年全球仅四款创新药上市： 在HFrEF方向上，1990年代前的治疗策略旨在改善短期血液动力学，主要采用强心、利尿、扩血管药物，90年代基础研究表明神经内分泌系统的异常激活参与和促进了心肌重构，随后一系列的大样本临床证实具有抑制神经内分泌激活作用的药物可显著改善HFrEF心衰的预后，现代HFrEF心衰治疗的“金三角”形成。而随后三十余年期间，全球仅沙库巴曲缬沙坦（ARNI）、达格列净/恩格列净（SGLT2i）、维立西呱（sGC）四款新药获批用于治疗HFrEF。 在HFpEF方向上，由于其病理机理与HFrEF存在本质不同且HFpEF患者具有高度异质性，临床尚未形成标准治疗方案。传统金三角药物缺乏明确疗效支持证据；沙库巴曲缬沙坦III期PARAGON-HF项目虽证明有临床获益，但未达到统计学显著，美国/欧洲/中国指南均将沙库巴曲缬沙坦作为HFpEF治疗的II类推荐；目前国内心衰指南仅将利尿剂和SGLT2i作为HFpEF治疗的I类推荐，而创新药则仅有恩格列净/达格列净两款产品。 图表9慢性心衰药物治疗发展历史 1、ARNI：诺欣妥头对头击败依那普利，奠定心衰治疗基石地位 诺华的沙库巴曲缬沙坦钠（商品名：诺欣妥）为全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），其由沙库巴曲、缬沙坦、钠阳离子和水分子以1∶1∶3∶2.5的摩尔比形成稳定的钠盐晶体复合物，其中沙库巴曲和缬沙坦溶出同步性好，在体内同步发挥药效。 相较于ACEI和ARB，ARNI具有双重作用机制，其中缬沙坦通过抑制血管紧张素Ⅱ 1型（AT1）受体进而对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）产生抑制作用，减少RAAS系统过分激活带来的血管收缩、血压升高、交感神经兴奋等问题；同时，沙库巴曲能抑制在心衰时活性增强的脑啡肽酶，从而升高体内利钠肽的水平，发挥舒张血管、增加肾小球滤过率、利钠和利尿的作用。 图表10沙库巴曲缬沙坦钠分子结构 图表11沙库巴曲缬沙坦钠心衰治疗机理 Mortality 诺欣妥HFrEF和HFpEF适应症III期临床分别为PARADIGM-HF和PARAGON-HF两个项目。 PARADIGM-HF项目：在全球共纳入了8442名NYHA心功能Ⅱ-IV级的HFrEF患者，实验组和对照组在标准治疗的基础上分别使用诺欣妥与依那普利，主要临床终点选择心血管死亡和因心衰住院复合终点累计发生率。中位随访27个