IO+ADC新时代系列七：RC48+IO有望拓展尿路上皮癌早线适应症

行业研究 证券研究报告 医药2024年06月12日 IO+ADC新时代系列七 RC48+IO有望拓展尿路上皮癌早线适应症 推荐（维持） 华创证券研究所 证券分析师：刘浩 邮箱：liuhao@hcyjs.com 执业编号：S0360520120002 证券分析师：张艺君 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com执业编号：S0360524020002 2023-06-12~2024-06-12 5% -5% -15%23/06 -25% 23/08 23/1124/0124/0324/06 医药 沪深300 相关研究报告 《IO+ADC新时代系列六：PD-1+TROP2ADC治疗HR+乳腺癌初步数据积极》 2024-06-06 《IO+ADC新时代系列🖂：PD-1+TROP2ADC一线治疗NSCLC有望提升疗效》 2024-06-03 《创新药系列研究：IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代》 2023-04-10 从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。 行业基本数据 股票家数(只) 475 占比%0.06 总市值(亿元) 60,551.31 6.98 流通市值(亿元) 50,039.55 7.36 相对指数表现 % 1M 6M 12M 绝对表现 -7.0% -15.6% -15.9% 相对表现 -3.6% -19.0% -8.1% 近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。Nectin-4ADCPadcev联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者已获得FDA的完全批准。TROP2ADC、CLDN18.2ADC、EGFR×HER3ADC、HER2ADC、B7H3ADC、TFADC等产品也正在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，有望实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。 我们认为： 1）IO+ADC已成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。 2）现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。 3）中国ADC已进入世界第一梯队，将在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。 2024年ASCO年会上，MIBC新辅助疗法中首个IO+ADC数据读出，RC48联合特瑞普利单抗将pCR提升至62.1%。此外，RC48与PD-1单抗或PD-1/CTLA-4双抗等IO药物的联合疗法在一线治疗尿路上皮癌时也展现出疗效提升的趋势。HER2ADC+IO联合疗法在尿路上皮癌领域有望向早线拓展。 风险提示：临床进度不及预期，竞争格局变动。 目录 一、RC48+IO联合疗法多项临床研究正在进行4 二、MIBC新辅助治疗：HER2ADC+IO有望提升疗效4 （一）K药单药用于MIBC新辅助治疗pCR为42%5 （二）HER2ADC+IO提升新辅助治疗pCR6 RC48+特瑞普利单抗用于MIBC新辅助治疗pCR达61.3%6 RC48+替雷利珠单抗用于MIBC新辅助治疗cCR率达68.75%7 RC48+卡度尼利单抗用于MIBC新辅助治疗pCR达50%7 三、晚期UC：HER2ADC+IO一线有望优效7 （一）PD-1/L1单抗联合化疗未获批一线治疗UC7 （二）RC48+IO联合疗法提升一线治疗ORR9 RC48-C014：RC48+特瑞普利单抗一线治疗ORR达76%9 AK104-RC48UC01：RC48+卡度尼利一线治疗ORR达75%9 （三）RC48+PD-1单抗一线临床III期试验正在进行9 四、HER2ADC+IO有望拓展尿路上皮癌早线适应症10 图表目录 图表1RC48+IO临床试验（II期及III期IST试验）4 图表2PURE-01试验患者入组基线5 图表3PURE-01试验疗效5 图表4RC48-C017试验设计及患者入组基线6 图表5RC48-C017试验疗效6 图表62023年CSCO指南列出的部分晚期UC治疗方案8 图表7RC48-C016治疗方案10 图表8KEYNOTE-D74治疗方案10 图表9晚期UC新辅助疗法pCR（%）10 图表10晚期UC一线疗法ORR（%）10 一、RC48+IO联合疗法多项临床研究正在进行 RC48（维迪西妥单抗，商品名：爱地希®）是荣昌生物研发的HER2ADC，通过可切割的vc连接子将微管蛋白抑制剂单甲基auristatinE（MMAE）偶联至HER2单抗disitamab构成。中国药监局已附条件批准RC48用于治疗铂类化疗经治的HER2过表达（IHC2+或3+）局部晚期或转移性（la/m）尿路上皮癌（UC）患者，以及至少接受过2种系统性化疗的HER2过表达la/m胃及胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者。 目前，荣昌生物正在积极展开多项RC48+IO联合疗法的临床研究，进一步提升疗效并向前线及更多适应症拓展。 图表1RC48+IO临床试验（II期及III期IST试验） 癌种 临床名称/代码 阶段 适应症 治疗方案 主要终点 人数 开始时间 地区 胃癌 RC48-C035 II/III期 2L，HER2表达G/GEJ +卡度尼利单抗RC48紫杉醇 ORR/AEOS/PFS 90 2024-02 中国 RC48-C027 II/III期 1L，HER2表达胃癌 +特瑞普利单抗+CAPOX+特瑞普利单抗+曲妥珠单抗 安全性 60 2023-08 中国 RC48-C022 II期 HER2表达cT3-4aN+期G/GEJ +特瑞普利单抗±XELOXXELOX pCR 90 2023-11 中国 膀胱癌 KEYNOTE-D74 III期 1L，UC +帕博利珠单抗吉西他滨+顺铂/卡铂 PFS/OS 700 2023-09 全球 RC48-C016 III期 1L，HER2表达UC +特瑞普利单抗吉西他滨+顺铂/卡铂 PFS/OS 452 2022-06 中国 KEYNOTE-D78 II期 1L，HER2表达UC +帕博利珠单抗RC48单药 cORR/AEs 332 2022-05 全球 RC48-C017 II期 围手术期治疗，MIBC +特瑞普利单抗 pCR 40 2022-05 中国 妇科肿瘤 RC48-C024 II期 新辅助治疗，HR-/HER2低表达BC +特瑞普利单抗+特瑞普利单抗+卡铂+特瑞普利单抗+序贯化疗 tpCR 120 2023-07 中国 RC48-C025 II期 新辅助治疗，HR+/HER2低表达、T1c-T2cN1-2M0或T3cN0-2M0期BC +特瑞普利单抗+序贯化疗 tpCR 79 2024-04 中国 RC48-C026 II期 新辅助治疗，HER2+、T2-3cN0-3M0期BC +特瑞普利单抗+帕妥珠单抗+帕妥珠单抗 pCR 80 2023-11 中国 RC48-C033 II期 内分泌抵抗、HR-/HER2低表达BC +特瑞普利单抗RC48单药 PFS 80 2024-12 中国 RC48-C030 II期 2L，HER2表达宫颈癌 +赛帕利单抗 ORR/AEs 116 2024-01 中国 资料来源：ClinicalTrials.gov，华创证券整理 二、MIBC新辅助治疗：HER2ADC+IO有望提升疗效 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，高发于发达国家。根据国际癌症研究机构 （IARC）对其全球癌症观察站（GLOBOCAN）的数据分析显示，2022年全球新发61.4 万例膀胱癌病例，死亡约22.1万例。根据肿瘤是否侵犯膀胱肌层，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）以及肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。国家卫生健康委员会发布的 《膀胱癌诊疗指南（2022版）》指出，NMIBC约占膀胱肿瘤的75%，可分为Tis期（10%，原位癌）、Ta期（70%，局限于膀胱黏膜层）及T1期（20%，局限于固有层）。T2期及以 上分期的膀胱癌为MIBC。 CSCO《尿路上皮癌诊疗指南（2023）》指出，对于可耐受顺铂的MIBC患者，推荐术前使用新辅助化疗，可获得5%~8%的生存获益。常用的化疗方案为GC方案（吉西他滨+顺铂）或ddMVAC方案（剂量密集的甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂）。一项头对头对比ddMVAC和GC作为MIBC围手术期治疗的III期研究V05VESPER的结果显示，两组的pCR率分别为42%和36%，无显著差异（P=0.2）。437名接受新辅助治疗的患者3年PFS率分别为66%以及56%（HR=0.70，P=0.025）。 对于顺铂不耐受的患者，目前多个临床研究显示免疫检查点抑制剂单药治疗也可以获得较好的降期效果。 （一）K药单药用于MIBC新辅助治疗pCR为42% PURE-01研究（NCT02736266）是一项开放标签、单臂、II期研究，主要研究目的为评估在MIBC患者使用根治性膀胱切除术（RC）前采用帕博利珠单抗作为新辅助治疗的疗效。该研究纳入了计划进行RC手术的cT2-3bN0M0期（意味着非转移性癌症，其中T代表原发肿瘤分期，N代表区域淋巴结分期及转移情况，M代表远处转移分期）MIBC患者。2017年2月至2018年3月，50名患者完成入组。其中21名患者（42%）患有cT2肿瘤，27名患者（54%）患有cT3肿瘤，2名患者（4%）患有cT2-3N1肿瘤。 分析显示，帕博利珠单抗在全患者人群中的pCR为42%，但在不同PD-L1表达的患者中呈现出显著疗效差异（P=.011）：在35名PD-L1CPS≥10%的患者中，pCR达到54.3%，而在15名PD-L1CPS<10%的患者中，pCR仅为13.3%。 图表2PURE-01试验患者入组基线图表3PURE-01试验疗效 资料来源：AndreaNecchietal.,PembrolizumabasNeoadjuvantTherapyBeforeRadicalCystectomyinPatientsWithMuscle-InvasiveUrothelialBladderCarcinoma(PURE-01):AnOpen-Label,Single-Arm,PhaseIIStudy 资料来源：AndreaNecchietal.,PembrolizumabasNeoadjuvantTherapyBeforeRadicalCystectomyinPatientsWithMuscle-InvasiveUrothelialBladderCarcinoma(PURE-01):AnOpen-Label,Single-Arm,PhaseIIStudy （二）HER2ADC+IO提升新辅助治疗pCR RC48+特瑞普利单抗用于MIBC新辅助治疗pCR达61.3% 2024ASCO大会公布了一项前瞻性、多中心II期试验RC48-C017的最新数据，该研究旨在评估RC48联合特瑞普利单抗作为HER2表达MIBC患者的新辅助治疗的安全性和有效性。 RC48-C017主要终点是pCR，次要终点包括病理应答率、安全性和耐受性。该研究纳入了既往未经治疗的MIBC患者，临床分期为cT2-T4aN0-1M0，适合并同意接受RC+PLND （根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫术）治疗，同时局部检测HER2表达IHC