医药：IO+ADC新时代系列四-PD-1+EGFRADC治疗头颈癌及鼻咽癌疗效进一步提升

从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。 近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。Nectin-4 ADC Padcev联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者已获得FDA的完全批准。TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR×HER3 ADC、HER2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等产品也正在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，有望实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。 我们认为： 1）IO+ADC已成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。 2）现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。 3）中国ADC已进入世界第一梯队，将在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。 2024年ASCO年会上，乐普生物公布EGFR ADC MRG003联合PD-1单抗普特利单抗的临床I/II期数据，在PD-1+化疗经治的鼻咽癌以及未经全身性治疗的头颈癌患者中取得了积极疗效，相比MRG003单药有望进一步提升疗效。 风险提示：临床进度不达预期；临床试验失败的风险。 一、EGFR是头颈癌及鼻咽癌的重要治疗靶点 EGFR属于EGFR家族，这是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白，相关信号通路的激活会导致细胞存活和增殖，因此异常的EGFR家族信号传导与肿瘤发生和发展密切相关。 EGFR高表达于NSCLC、头颈癌、鼻咽癌、结直肠癌等多种恶性实体瘤中，是癌症治疗的重要靶点。 图表1不同瘤种中EGFR改变发生率 全球首款获批上市的EGFR ADC是由Rakuten Medical公司研发的cetuximabsaratolacan，目前仅在日本上市 ， 用于治疗头颈鳞癌 。Cetuximab saratolacan由西妥昔单抗与IRDye700DX构成，其有效载荷为光反应物质，在药物与表达EGFR的肿瘤细胞靶向结合后，通过BioBlade激光系统光导纤维释放的红色激光局部激活，从而杀伤肿瘤细胞。 这款药物使用不便，适应症选择也受到限制。 进度第二的EGFR ADC是乐普生物研发的MRG003，已进入临床III期阶段。百利天恒的EGFR×HER3双靶ADC也已进入III期。 图表2 EGFR ADC研发进度 二、头颈鳞癌：EGFR ADC+PD-1单抗一线ORR达60% 头颈癌是全球第6大最常见的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN估计，每年新发病例约89万，占所有癌症类型的4.5%。头颈癌的主要风险因素为饮酒、吸烟、嚼食槟郎、HPV感染等。 头颈鳞癌（HNSCC）是头颈癌中最常见的组织学类型，占头颈癌的90%。HNSCC的治疗主要包括手术、放疗、化疗、靶向和免疫治疗等手段。局部晚期HNSCC的主要治疗手段是同步放化疗（CRT），然而，约50%接受过CRT的患者在3年内复发。复发或转移性HNSCC患者多数无法采用根治性的治疗手段，可选择的药物较少，预后较差，5年生存率不足5%。目前，远处转移的HNSCC一线治疗以基于PD-1单抗的联合疗法为主，二线治疗多选择西妥昔单抗联合疗法，缺乏三线及以后的治疗方案。 图表3头颈癌发病部位及年发病人数 图表4头颈癌治疗方式 neck cancer （一）K药联合化疗一线治疗头颈癌ORR为36%， 根据2024 CSCO头颈癌指南，一线R/R头颈癌（远处转移）治疗的I级推荐方案为帕博利珠单抗+卡铂/顺铂+5-FU，基于III期临床KEYNOTE-048试验结果。 KEYNOTE-048纳入882名无法通过局部治疗治愈且未经过系统治疗的复发/转移性（ R/M ）HNSCC患者，患者将随机分配接受帕博利珠单抗（P，n=301）、帕博利珠单抗+化疗（P+C，n=281）或西妥昔单抗（E，n=300）治疗，直至疾病接受或出现不可进展的毒性。主要终点是PD-L1合并阳性评分（CPS）≥20、CPS≥1以及总人群的PFS和OS。 截至2020年2月18日，研究随访的中位时间为45个月。使用帕博利珠单抗可改善PD-L1 CPS≥20人群（HR=0.61）和CPS≥1人群（HR=0.74）的OS，在总人群中非劣效（HR=0.81）。使用P+C方案可改善PD-L1 CPS≥20人群（HR=0.62）、CPS≥1（HR=0.64）和总人群（HR=0.71）的OS。 图表5帕博利珠单抗联合疗法一线治疗HNSCC疗效（KEYNOTE-048） （二）MRG003单药二/三线治疗头颈癌ORR为43%，正在开展III期临床 MRG003是由EGFR靶向单抗与强效的微管破坏有效载荷MMAE分子通过vc连接子偶联而成的ADC，DAR为3.8。MRG003能结合肿瘤细胞表面的EGFR，被肿瘤细胞内吞后在溶酶体作用下连接子发生断裂，释放出的MMAE通过抑制微管聚合，干扰有丝分裂并杀伤肿瘤细胞。 MRG003-004研究纳入了组织学或细胞学确诊的 R/M HNSCC患者（包括口腔癌、口咽癌、下喉癌和喉癌），并且至少经历了一线标准治疗后疾病进展。主要研究终点是ORR。 次要研究终点包括DCR、mPFS、mOS以及安全性。 MRG003-004研究入组患者绝大多数为PD-1/L1抗体耐药患者，在2.3 mg/kg剂量组中（n=32），二/三线患者的ORR和DCR分别为43%和86%，mPFS和mOS分别为4.2个月和11.3个月。常见的与治疗相关的不良事件（TRAEs）包括瘙痒（25.4%）、便秘（23.9%）和贫血（20.9%）。常见的三级或以上TRAEs包括白细胞计数下降（6.0%）和贫血（4.5%）。 图表6 MRG003-004疗效数据 图表7 MRG003-004安全性数据 乐普生物正在开展MRG003治疗头颈鳞癌的临床III期研究MRG003-010，头对头比较MRG003和西妥昔单抗/甲氨蝶呤治疗 R/M HNSCC的疗效，主要终点为总生存期。 （三）MRG003联合普特利单抗一线治疗头颈癌ORR高达60% 2024年ASCO年会上，乐普生物将公布一项普特利单抗（HX008，PD-1单抗）与MRG003联合治疗鼻咽癌和头颈鳞癌的I/II期临床数据。在这项I/II期剂量递增和扩展研究中，患者每3周接受一次3.0 mg/kg HX008与MRG003的联合治疗，剂量从1.5 mg/kg到2.3 mg/kg不等。主要终点是最大耐受剂量（MTD）、II期推荐联合剂量（RP2D）和客观应答率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。 截至2024年1月30日数据截止日，共纳入33名患者，其中有7名头颈癌患者（I期1名，II期6名）。在5例疗效可评估的、未经系统治疗过的头颈癌患者中，3例PR，1例SD，ORR和DCR分别为60%和80%。 三、鼻咽癌：EGFR ADC+PD-1单抗二线疗效进一步提升 鼻咽癌（NPC）起源于鼻咽黏膜上皮细胞，常在鼻咽部咽隐窝处观察到肿瘤。NPC全球地理分布极不平衡，70%以上的新发病例出现在东亚和东南亚，中国的年龄标准化发病率为每10万人3.0例，而在以白人为主的人群中则仅为每10万人0.4例。中国占全球鼻咽癌病例近半数，每年新发病例约6万例。 放化疗是鼻咽癌患者的主要治疗手段，效果良好，患者5年生存率可以达到85%以上。 但仍有10%左右的患者会出现复发、20%以内的患者可能出现远处转移。复发转移性（ R/M ）NPC患者的中位生存期约为20个月，化疗是目前R/M NPC患者的主要治疗手段，但在含铂治疗方案失败后，针对R/M NPC患者的二线或三线治疗可选的治疗方案和治疗效果有限。 （一）鼻咽癌二三线治疗选择有限 2024 CSCO鼻咽癌指南I级推荐将PD-1单抗联合化疗作为R/R鼻咽癌的一线治疗方案，证据等级1A类。PD-1单抗+化疗疗效优异，较安慰剂+化疗方案能显著改善一线鼻咽癌患者的mPFS。 图表8鼻咽癌一线疗法临床数据 然而在经过PD-1+铂类化疗治疗的鼻咽癌患者中，治疗选择有限。 （二）MRG003单药二线后治疗鼻咽癌ORR为55.2%，将于年内报产 MRG003 NPC IIa期研究MRG003-005共入组61例患者，既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1抑制剂治疗失败或不耐受，既往中位治疗线数为2线。患者分别接受MRG003 2.0mg/kg（n=30）或2.3mg/kg（n=31）治疗。 截至2023年3月15日，2.0mg/kg剂量组共有28例患者可评估，ORR为39.3%，DCR为71.4%，mDoR为6.8个月，mPFS为7.3个月。2.3mg/kg剂量组共有29例患者可评估，ORR为55.2%，DCR为86.2%，mDoR为6.8个月，mPFS未成熟。 安全性方面，大多数常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（49.2%）、瘙痒（41.0%）、贫血（34.4%）和脱发（31.1%）；根据CTCAE 5.0标准，大多数TRAEs为1级或2级。 治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为11.5%（7/61）。由于TRAEs的剂量降低发生率为13.1%（8/61），3名患者停止了治疗（4.9%）。未观察到与治疗相关的死亡事件。 基于较高的ORR、潜在更优的疗效以及良好的耐受性，2.3 mg/kg被推荐RP2D。 MRG003针对鼻咽癌的注册性IIb期临床已完成入组，预计将于2024年申报上市。 图表 9M RG003-005响应率数据 图表 10M RG003-005安全性数据 （三）MRG003联合普特利单抗二线治疗鼻咽癌ORR高达77.8% 2024年ASCO年会上，乐普生物将公布NCT05688605试验数据。截至2024年1月30日，共纳入33名患者。在全部27例可评估患者中，17例达到PR，7例达到SD，因此ORR和DCR分别为63.0%和88.9%，该研究的DOR和PFS尚不成熟。接受治疗时间最长的患者的DOR已超过17个月，且仍在持续。 在II期的9例可评估鼻咽癌患者中，观察到2例CR、5例PR和2例SD，ORR和DCR分别为77.8%和100%。 最常报告的治疗相关不良事件（TRAEs）包括瘙痒（46%）、皮疹（33%）、谷草转氨酶升高（30%）和贫血（30%）。4例患者（12%）出现了3-4级不良反应，主要是白细胞计数下降（9%）和低钾血症（6%）。唯一的DLT事件发生在2.3 mg/kg剂量组，SMC确定的MRG003的RP2D为2.0 mg/kg。 图表11 MRG003+PD-1治疗EGFR阳性实体瘤临床数据