NMIBC和MIBC，尿路上皮癌巨大未满足临床需求亟待解决

NMIBC和MIBC， 尿路上皮癌巨大未满足临床需求亟待解决 西南证券研究发展中心 2023年10月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 分析师：汤泰萌执业证书：S1250522120001电话：021-68416017 邮箱：ttm@swsc.com.cn 核心观点 膀胱尿路上皮癌人数？膀胱尿路上皮癌（UC）是全球发病率排名第十三的常见癌症，高发年龄为50-70岁，男性尿路上皮癌的发病率为女性的3-4倍。2020年全球尿路上皮癌病例51.6万人，预计到2025年将达到58.6万人，到2030年预计达到66.3万人。在中国，尿路上皮癌2020年新发病例约7.7万人，预计到2025年将达到9.1万人，到2030年将达到10.6万人。膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，占70%）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC，占30%）两大类。 NMIBC：根治性膀胱切除术患者生活质量低，化疗及卡介苗灌注后二线NMIBC治疗依然空白，仍存在巨大未满足的临床需求。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和术后膀胱灌注治疗（包括化疗药物和BCG）是目前NMIBC的标准治疗方案。对于NMIBC患者，指南推荐化疗灌注和BCG膀胱灌注，但仍有约50%的患者在5年内发生肿瘤复发。肿瘤复发后患者的标准疗法是根治性膀胱切除术，根治性膀胱切除术使患者失去正常的储尿和排尿功能，严重影响患者的生活质量和心理健康。因此，对于化疗和BCG无应答NMIBC患者而言，新药的研发十分关键。尽管K药和Adstiladrin获FDA批准上市，但仅可用于CIS的患者。因此，临床上迫切需要针对NMIBC的新型治疗药物，然而目前全球尚未有针对NMIBC的治疗药物获批上市。因此，谁能在这一市场突围，有望占据巨大的市场份额。国内布局NMIBC的企业包括亚虹医药、乐普生物、恒瑞医药等，其中亚虹医药的APL-1202二线治疗NMIBC处于关键性注册临床阶段。 MIBC：二线竞争趋于激烈，一线的创新疗法有限，切入前线将赢得更大的市场。一线MIBC的治疗以含铂化疗为主，但GC方案总生存期不足14m，因此，亟需疗效更佳的免疫疗法。目前，FDA已批准了PD-1联合Nectin-4ADC用于一线治疗MIBC，总生存期达22个月，显著优于化疗方案。除了Nectin-4ADC外，HER2ADC联合PD-1有望改写一线UC用药，为一线UC患者提供更佳的治疗手段。 相关标的： 荣昌生物：维迪西妥单抗是全球唯一一款获批HER2+UC的ADC药物，联合特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌数据值得期待。 亚虹医药：APL-1202是一款口服的可逆性MetAP2抑制剂，具有抗血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境的作用。目前联合化疗灌注二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC目前处于关键性Ⅱ期，单药一线治疗中危NMIBC目前处于Ⅲ期。 迈威生物：Nectin-4用于UC适应症靶点已得到验证，9MW2821是全球第二个进入临床开发阶段的Nectin-4ADC 新药，疗效较Padcev更具优势，有望成Nectin-4ADC潜在BIC药物。 风险提示：创新药研发不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险，医药行业政策风险等。 1 目录 尿路上皮癌分为非肌层浸润性膀 01胱癌和肌层浸润性膀胱癌，我国每年新发患者约9万人 NMIBC：化疗灌注和BCG灌注后肿 02瘤复发率高，二线存在巨大未满足的临床需求 03 MIBC：治疗趋于综合化，二线竞争趋于激烈，PD-1联合ADC挺进一线 04Nectin-4、HER2、TROP2，三足鼎立 05风险提示 2 1.1膀胱癌在尿路上皮癌中的占比超过80% 尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，可以发生于覆盖有尿路上皮的任何部位 尿路上皮癌病理分型 ，包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道等。根据解剖部位，UC分为上尿路上皮癌（肾盂，输尿管）和下尿路上皮癌（膀胱、尿道），其中膀胱癌在尿路上皮癌中的占比超过80%，肾盂、输尿管和膀胱发生尿路上皮癌的比例分别为1：3：50。 病理分型 尿路结构 尿路上皮癌 上尿路上皮癌 （10%-15%） 下尿路上皮癌 （85%-90%） 肾盂癌 (1-5%) 输尿管癌膀胱癌尿道癌 （5-10%）(80%-90%)（较少） 数据来源：CACancerJClin，CSCO尿路上皮癌诊疗指南，西南证券整理3 1.2膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌两大类 膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，占70%）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC，占30%）两大类。非肌层浸润性膀胱癌包括膀胱的原位癌、非浸润性乳头状癌，以及侵犯上皮下结缔组织的膀胱癌，肌层浸润性膀胱癌是指侵犯浅肌层以上的膀胱癌。 膀胱癌病理分期 原发肿瘤分期 原发肿瘤（T）分期 Tx 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 NMIBC Ta 非浸润性乳头状癌 Tis 原位癌 T1 肿瘤浸润到上皮下结缔组织 MIBC T2 肿瘤侵犯肌层 T3 肾盂：肿瘤浸润肾盂周围脂肪组织或肾实质输尿管：肿瘤穿透基层，浸润输尿管周围脂 肪组织 T4 肿瘤浸润临近器官或穿透肾脏浸润肾周脂肪 组织 数据来源：亚虹医药公告，CSCO尿路上皮癌诊疗指南，西南证券整理4 1.3中国尿路上皮癌新发患者数到2025年预计达9.1万人 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第九位，男性恶性肿瘤的第七位（9.5/10万），女性为10位以后（2.4/10万）；死亡率居恶性肿瘤的第13位，男性死亡率为3.2/10万，女性为0.9/10万。 根据全国肿瘤登记中心发布的数据，我国膀胱癌发病率为5.8/10万，位居全身恶性肿瘤的第13位，男性发病率为8.8/10万，位居第7位，女性发病率为2.6/10万，位居第17位。 根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球尿路上皮癌病例51.6万人，预计到2025年将达到58.6万人，到2030年预计 达到66.3万人。 在中国，尿路上皮癌2020年新发病例约7.7万人，预计到2025年将达到9.1万人，到2030年将达到10.6万人。 全球尿路上皮癌新发病例数中国尿路上皮癌新发病例数 703% 603% 3% 503% 403% 3% 303% 202% 2% 102% 02% 20202021202220232024202520262027202820292030 新发病例数（万人）增速 124% 103% 83% 63% 43% 23% 03% 20202021202220232024202520262027202820292030 新发病例数（万人）增速 数据来源：膀胱癌诊疗指南（2022年版），弗若斯特沙利文，西南证券整理5 膀胱癌的发病原因 1.4膀胱癌的发病与吸烟、药物滥用等关系密切 吸烟与膀胱癌的发病最为密切，据《吸烟与男性膀胱癌关系研究》，30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，随着吸烟量、 吸烟年限以及吸烟深度的增加，男性患膀胱癌的危险性显著增加。 除了吸烟外，药物滥用、长期接触工业化学产品等因素与膀胱癌的发病也有一定关系。 关系 吸烟 发达国家男性膀胱癌25%~60%和女性20%~32%的病例可归因于吸烟 长期接触工业化学产品 长期从事染料、橡胶、药物制剂、杀虫剂生产、、皮革生产的工人、油漆工会增加膀胱癌患病的危险性，主要由于工业材料中含有芳香族类化合物 药物滥用 大量服用含非那西汀的止痛药及接受环磷酰胺化疗的患者 数据来源：《吸烟与男性膀胱癌关系研究》，西南证券整理6 目录 尿路上皮癌分为非肌层浸润性膀 01胱癌和肌层浸润性膀胱癌，我国每年新发患者约9万人 NMIBC：化疗灌注和BCG灌注后肿 02瘤复发率高，二线存在巨大未满足的临床需求 03 MIBC：治疗趋于综合化，二线竞争趋于激烈，PD-1联合ADC挺进一线 04Nectin-4、HER2、TROP2，三足鼎立 05风险提示 7 2.1NMIBC患者根据危险度分组选择手术方式、膀胱灌注及随访方案 影响NMIBC复发和进展的危险因素包括肿瘤数量、大小、分期、分级、复发频率、是否存在原位癌等。 治疗 危险程度及占比 一线治疗 二线治疗 NMIBC患者根据危险度分组选择手术方式、膀胱灌注及随访方案，NMIBC的常规治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），由于NMIBC患者术后复发率高，推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗。 分类 占比 危险程度 70% 高危患者 （40%） 高危患者（40%） 20% T1 中危患者（40%） 10% TIS TURBT 低危/中危 低危患者（20%） Ta 分类及占比 即刻化疗灌注 首选BCG灌注 维持BCG灌注 维持化疗灌注 帕博利珠单抗仅限CIS NMIBC 数据来源：膀胱癌诊疗指南（2022年版），西南证券整理8 2.2NMIBC包括Ta、T1和Tis，其中Ta占比达70% NMIBC患者危险程度分组 NMIBC包括Ta、T1和Tis，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。NMIBC是指局限于膀胱黏膜层（Ta）及固有层（T1），肌层未见浸润的膀胱恶性肿瘤，包括Ta、T1、Tis期，其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。根据复发风险及预后的不同，NMIBC分为低危NMBIC、中危NMIBC、高危NMIBC和极高危NMIBC。 分期 特征 低危NMIBC 原发、单发、TaG1（低级别尿路上皮癌）直径≤3cm、无Tis（必须同时具备上述条件） 中危NMIBC 所有不包括在低危和高危分类中的NMIBC患者 高危NMIBC 符合任何1项：G3（或高级别尿路上皮癌）、T1期肿瘤、Tis；同时满足：多发、复发和直径＞3cm的TaG1G2（或低级别尿路上皮癌） 极高危NMIBC 符合任何1项：T1G3（高级别尿路上皮癌）伴发膀胱Tis多发、大的、复发的T1G3（高级别尿路上皮癌）；T1G3并发前列腺部尿道Tis或受侵犯；尿路上皮癌伴不良组织病理亚型；卡介苗膀胱灌注治疗失败的NMIBC LG：低级别（Low-Grade），HG：高级别（High-grade） 数据来源：膀胱癌诊疗指南（2022年版），西南证券整理9 2.3膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌两大类 TURBT（经尿道膀胱肿瘤电切术）是NMIBC的标准治疗方法，具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点，是 NMIBC患者首选治疗方法。 TURBT是通过尿道插入一个带有电切环和摄像头的器械，将膀胱内的肿瘤切除并送检。 非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的手术治疗 NMIBC电切后，肿瘤残余是肿瘤术后复发重要原因之一。研究显示，首次TURBT术后肿瘤残留率为4%-78%，与肿瘤分期、大小、数目以及医师技术有关。二次电切可改善初次切除标本中无肌肉成分患者的无复发生存期、无进展生存时间和总生存时间。 分期 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐 Ta TURBT 分块切除，整块切除 - 既往TaG1/LG肿瘤，复查发现小的乳头样复发，可门诊膀胱镜下行电灼或激光气化治疗 Tis TURBT 分块切除，整块切除 应考虑术中行选择性活检，随机活检或者前列腺部尿道活检 可采用新的膀胱肿瘤可视化诊疗技术，窄谱光成像膀胱镜 T1，LG TURBT 分块切除，整块切除 二次电切 可采用新的膀胱肿瘤可视化诊疗技术，窄谱光成像膀胱镜 T1，HG TURBT 分块切除，整块切除 应考虑术中行选择性活检，随机活检或者前列腺部尿道活检，二次电切 可采用新的膀胱肿瘤可视化诊疗技术，窄谱光成像膀胱镜 LG：低级别（Low-Grade），HG：高级别（High-grade） 数据来源：膀胱癌诊疗指南（2022年版），西南证券整