小核酸领域重磅交易频出，从Alnylam管线进展看行业趋势

本周医药板块表现弱于整体市场，生物制品板块领跌。本周全部A股下跌2.25%（总市值加权平均），沪深300下跌0.44%，中小板指下跌2.03%，创业板指下跌2.60%，生物医药板块整体下跌3.09%，生物医药板块表现弱于整体市场。分子板块来看，化学制药下跌3.76%，生物制品下跌4.61%，医疗服务下跌1.77%，医疗器械下跌3.37%，医药商业下跌2.90%，中药下跌1.47%。医药生物市盈率（ TTM ）26.00x，处于近5年历史估值的22.08%分位数。 2024年初国内小核酸领域迎来开门红：1）舶望制药与Novartis签订两份独家许可和合作协议，舶望将向Novartis授权2个临床阶段心血管管线及不超过2个其他靶点心血管管线选择权，协议包括1.85亿美元首付款，及总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。2）瑞博生物与BoehringerIngelheim达成合作，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，预计合作总交易金额超过20亿美元。 国信医药观点：1）小核酸药物关键技术突破并持续升级迭代，支撑产品和临床管线快速推进，治疗罕见病SMA产品Spinraza已突破20亿美元销售，长期看半年一次的降脂药Leqvio具备成为重磅品种潜力，海外制药巨头通过合作开发和并购等方式切入小核酸赛道，行业正处于商业化爆发的转折点。短期关注临床进展快、具备商业化前景的管线，长期看好具备持续创新能力的平台型企业。2）过去几年，国内创新药企业管线Lisence-Out不断取得进展，特别是在ADC、小核酸等新兴领域重磅交易频出。建议关注差异化创新，具备出海潜力的优质管线及相关企业。 风险提示：研发失败风险；商业化不及预期风险；地缘政治风险；政策超预期风险。 重点事件及国信医药观点 小核酸领域重磅交易频出，从Alnylam管线进展看行业趋势 2024开年全球小核酸领域迎来多个重磅交易： 舶望制药：2024年1月，与Novartis签订两份独家许可和合作协议，向其授权一项Ph1/2a期心血管管线的海外权利、一项Ph1期心血管管线的全球权利、以及不超过两个其他靶点心血管管线的选择权。这些管线均为siRNA药物。舶望制药将获得1.85亿美元的首付款、总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。 瑞博生物：2024年1月，瑞博生物与BoehringerIngelheim达成合作，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，根据双方合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。 全球已有16款ASO/siRNA小核酸药物上市，除Fomivirsen和Mipomersen由于病例数减少和安全性问题退市外，其他14款在售产品均在2016年后集中上市； 适应症布局方面，在售产品除Inclisiran外均针对罕见病，其中Alnylam围绕TTR、Serapta围绕DMD形成迭代产品矩阵；2022年全球小核酸药物实现销售约38亿美元（2023Q1-3总计~32亿美元），过去五年CAGR约30%，未来随着ATTR-CM等大适应症获批以及Inclisiran针对慢病产品放量，行业有望加速发展。 表1：全球已上市的siRNA和ASO药物 2024年第42届JPM会议，Alnylam作为RNAi治疗领域的先驱和领导者，展示了其最新的研究成果和未来发展战略。 商业化 ：2023年Alnylam取得12.4亿美元 （ 同比+39%，2019~2023年CAGR=65%）的商业化收入，其中核心TTR（转甲状腺素蛋白淀粉样病变疾病）产品系列Onpattro和Amvuttra合计贡献9.12亿美元（同比+40%），全球在用药患者超过4060人；两款单基因遗传性罕见病药物GIVLAAR和OXLUMO合计贡献3.29亿美元（同比+35%），全球在用药患者超过1080人。 图1：2019-2023年Alnylam营收数据（单位：百万美元） TTR：围绕TTR领域，Alnylam计划将适应从ATTR-PN（ATTR引发的多发神经疾病）扩展至ATTR-CM（ATTR引发的心肌病）。 Onpattro（Patisiran）：2023年8月，Alnylam基于PatisiranApollo-B研究ATTR-CM12个月数据（6-MWT较安慰剂统计学显著改善但较基线变化不显著、KCCQ达到生活质量改善的次要终点，但全因死亡率、心血管事件频率等较安慰剂无显著差异），虽然FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）以9:3投票结果认为Patisiran用于治疗ATTR-CM的获益大于风险，但最终FDA未通过其sNDA申请。 AMVUTTRA（Vutrisiran）：Alnylam第二代TTR药物Vutrisiran的ATTR-CM适应症HELIOS-B正在进行中，共计入组655名患者（25mgSC q3M ），主要终点为全因死亡率和重复心血管事件（当最后一名患者达到第30个月），次要终点包括6-MWT距离、KCCQ评分等，Topline结果预计于2024年初公布。 ALN-TTRsc04：第三代TTR药物ALN-TTRsc04目前处于Ph1临床阶段，单次给药300mg后15/29/180天血清TTR敲低达到＞90%/97%/93%，预计其ATTR-CM适应症的Ph3临床将于2024年底左右启动。 乙肝：Alnylam和VirBiotechnology合作开发的乙肝RNAi疗法VIR-2218。 siRNA+PEG-IFN-α：给药24/48周HBsAg血清完全清除患者比例分别达到5.6%/25.8%，给药48周后停药24周HBsAg血清完全清除患者比例达到16.1%； siRNA+单抗（tobevibart）：给药24周HBsAg血清完全清除患者比例达到15.0%； siRNA+单抗+PEG-IFN-α：给药24周HBsAg血清完全清除患者比例达到14.3%； 组合疗法加入乙肝单抗后24周节点数据达到siRNA联用干扰素的~3x，后续给药48周及停药24周的数据将分别于2024Q4和2025Q2公布。 图2：VIR-2218疗法组合数据及临床进展 高血压：2023年7月，Alnylam与Roche达成合作，共同开高血压管线Zilebesiran，Alnylam将获得3.1亿美元首付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值达到28亿美元。 Zilebesiran：目前正在开展Ph2临床，其中KARDIA-1研究在中至重度高血压患者中单药3/6月可显著降低患者收缩压 （SBP）15/10mmHg； KARDIA-2研究在中至重度高血压患者中使用Zilebesiran并联用一种降压药，Topline结果将于2024年初公布；KARDIA-3研究在心血管高风险并伴有难治性高血压患者中使用Zilebesiran联用≥2种降压药，将于2024年初启动。 图3：ZilebesiranPh2临床研究数据 AD（阿尔茨海默症）/CAA（CerebralAmyloidAngiopathy，脑淀粉样血管病）：ALN-APP是由Alnylam和Regeneron合作开发的一款针对APP（淀粉样前体蛋白）靶点的siRNA疗法，采用C16（2’-O-hexadecyl）偶联、鞘内注射给药（IT，intrathecally）。 ALN-APP：目前正在进行Ph1临床，共招募20例EOAD患者（MCI或轻度痴呆，CDR=0.5or1.0、MMSE评分＞20）纳入25/50/75mg三个单次给药队列，受试者CSF中sAPPα和sAPPβ呈现剂量依赖性的快速和持续减少，其中75mg剂量组最大降幅分别达到84%/90%，平均减少均超过70%并持续至少3个月，单次给药后6个月下降幅度分别超过55%/65%，10个月后下降平均水平为33%/39%（持久的药效学作用）；单次给药后2个月，CSF中Aβ42/Aβ40水平分别降低49%/71%；安全和耐受性良好，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度，NfL（神经轴突损伤相关生物标志物）早期数据与安慰剂相当。预计2024年初启动CAA的Ph2临床研究。 图4：ALN-APPPh1临床研究数据 小核酸靶点和可治疗疾病谱丰富，相关企业在行业发展早期主要从致病机理清晰、生物标志物明确并且缺乏有效疗法的单基因遗传性罕见病入手，以低风险策略推进早期临床管线，寻求快速的靶点验证和获批上市；在化学修饰和GalNAc递送系统成熟后，逐步向肝相关心血管及代谢疾病等常见病（高胆固醇、乙肝、糖尿病、NASH）过渡，并探索肝外组织/器官靶向，长期布局中枢神经和眼科等疾病领域。 近年，国内优秀小核酸企业不断涌现，制药企业亦通过自研/合作方式切入赛道。 圣诺医药 ：自研多肽纳米颗粒/PNP和基于GalNAc的GalAhead/PDoV-GalNAc递送平台，差异化布局肿瘤、纤维化和医美减脂等适应症，核心管线STP705治疗非黑色素皮肤癌Ph2临床数据积极，即将启动Ph3临床研究； 腾盛博药 ：外部引进siRNA（VIR-2218/BRII-835） 、 中和抗体（VIR-3434/BRII-877）、治疗性疫苗（VBI-2601/BRII-179）等三款产品，多技术路径布局乙肝功能性治愈； 石药集团：自研靶向PCSK9的siRNA管线SYH2053，用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常，并通过优化的全序列化学修饰策略，实现更持久的基因沉默效果；2023年11月SYH2053获得临床批件； 君实生物：与润佳上海共同开发靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的siRNA管线JS401，于2023年4月获批临床； 悦康药业：全资子公司天龙药业和中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所共同开发的一款ASO药物CT102，靶向并抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF1R），治疗原发性肝癌的Ph2a临床研究于2022年3月启动。 国信医药观点：1）小核酸药物关键技术突破并持续升级迭代，支撑产品和临床管线快速推进，治疗罕见病SMA产品Spinraza已突破20亿美元销售，长期看半年一次的降脂药Leqvio具备成为重磅品种潜力，海外制药巨头通过合作开发和并购等方式切入小核酸赛道，行业正处于商业化爆发的转折点。短期关注临床进展快、具备商业化前景的管线，长期看好具备持续创新能力的平台型企业。2）过去几年，国内创新药企业管线Lisence-Out不断取得进展，特别是在ADC、小核酸等新兴领域重磅交易频出。建议关注差异化创新，具备出海潜力的优质管线及相关企业。 本周行情回顾 本周全部A股下跌2.25%（总市值加权平均），沪深300下跌0.44%，中小板指下跌2.03%，创业板指下跌2.60%，生物医药板块整体下跌3.09%，生物医药板块表现弱于整体市场。分子板块来看，化学制药下跌3.76%，生物制品下跌4.61%，医疗服务下跌1.77%，医疗器械下跌3.37%，医药商业下跌2.90%，中药下跌1.47%。 个股方面，涨幅居前的是博迅生物（20.27%）、中科美菱（18.92%）、辰光医疗（18.47%）、倍益康（18.37%）、特宝生物（13.87%）、康乐卫士（10.77%）、奥佳华（9.59%）、山外山（9.57%）、峆一药业（9.34%）、新赣江（8.94%）。 跌幅居前的是荣昌生物（-20.69%）、金凯生科（-13.13%）、亚虹医药-U（-12.09%）、福瑞股份（-11.85%）、君实生物-U（-11.78%）、赛科希德（-11.57%）、科前生物（-11.23%）、康希诺（-11.19%）、海创药业-U（-10.96%）、