海外创新药龙头研究系列（一）：礼来LLY.N：从管线变动趋势看MNC未来研发策略-降糖领域加速兑现，肿瘤、自免管线持续加码

海外创新药龙头研究系列（一）：礼来LLY.N ——从管线变动趋势看MNC未来研发策略 降糖领域加速兑现，肿瘤、自免管线持续加码 西南证券研究发展中心 2024年6月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 从管线变动趋势看礼来未来研发策略。礼来的业务定位相对集中，其产品主要涉及内分泌领域（如降糖、减重、心肌梗塞）、肿瘤学（如非小细胞肺癌、乳腺瘤）、免疫（如类风湿性关节炎、特应性皮炎）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，感音神经性听力损失）、疼痛等治疗领域。截至2024Q1，礼来的管线中有68个项目，其中糖尿病领域24种（占比35%），肿瘤领域9种（占比13.2%），免疫疾病15种（占比22%），神经退行性疾病16种（占比23.5%），疼痛领域4种（占比5.9%）。与2022年报所披露管线相比，礼来截至2024Q1新增在研管线17项，主要集中在糖尿病、肿瘤及免疫疾病等领域。新管线布局主要包括GLP-1R、GIPR、CDK4/6、RET等靶点；此外，截至2024Q1获批新药5种， 从现有在研管线中消失10项。 内分泌领域：替尔泊肽领跑全球减重降糖市场，多项新适应症持续开发。2023年礼来内分泌领域产品替尔泊肽（Tirzepatide）上市，用于治疗II型糖尿病及减重适应症。替尔泊肽是首个且目前唯一的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂。除了已上市的针对肥胖适应症的替尔泊肽，目前礼来多项针对新适应症的管线处于开发阶段，包括射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管风险、非酒精性脂肪性肝病等；Retatrutide是一种由GIP肽骨架设计而成、含39个氨基酸的单肽，可在GLP- 1R、GCGR和GIPR上实现三重激动活性，人体内平均半衰期长达6天。2023年5月Retatrutide率先启动三项全球III期减重临床 （TRIUMPH-1/2/3），分别纳入伴有阻塞型睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎、心血管系统疾病的肥胖患者，预计2026年初步完成。 肿瘤领域：低估值下加速配置优质资产，CDK4/6抑制剂Abemaciclib获批后保持增势。在肿瘤领域，礼来拥有CDK4/6抑制剂Abemaciclib这一大单品，RET抑制剂Selpercatinib与BTKC481S抑制剂Pirtobrutinib也陆续进入商业化阶段，但相比其在代谢、神经及自免领域的品种潜力，肿瘤领域的表现在众多MNC中并不突出。2023年以来，礼来明显加速肿瘤领域收购扩张步伐，补强肿瘤领域短板。2023H2礼来单笔并购交易金额基本在3-20亿美元，低估值下配置肿瘤领域优质资产；此外，礼来在2023H2还收购了Sigilon、Versanis等 Biotech，进一步巩固其代谢、自免领域既有优势。 免疫领域：IL-13/IL-23p19陆续获批。Lebrikizumab是一种单克隆抗体，旨在通过靶向和抑制白细胞介素-13（IL-13）发挥作用。IL-13是一种在多种炎症性疾病中起重要作用的细胞因子，包括哮喘和特应性皮炎（也称为异位性皮炎）。通过阻断IL-13作用，lebrikizumab可减少炎症和相关症状；Mirikizumab（商品名：Omvoh）用于治疗中度到重度溃疡性结肠炎，通过靶向白细胞介素23（IL-23）的p19亚单位来发挥作用，为对常规疗法或生物制剂治疗反应不足的成人患者提供新的治疗选择。 神经退行性疾病：GBA1基因疗法变动，Donanemab或将在美完全获批。2023年以来礼来新增管线中，PR001是一种基因替代疗法，用于治疗因GBA1基因突变导致的1型和2型戈谢病，截至2024Q1，礼来从Prevail获得的PR001已终止一项2型戈谢病II期研究，但至少有一个GBA1突变的1型戈谢病和帕金森病相关临床仍在推进中；礼来在研的AK-OTOF基因疗法旨在治疗由OTOF基因突变引起的感觉神 经性听力丧失，这项治疗通过特定的病毒载体向耳蜗传送健康OTOF基因，以恢复听力功能；Donanemab由礼来开发，是一种靶向仅存在于已形成斑块中的特定形式Aβ（Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，简称N3pG-Aβ）的人源化IgG1抗体，2024年6月10日，FDA通过神经系统药物专家咨询委员会会议讨论，并以11:0全票赞成推荐礼来Donanemab用于治疗早期AD患者。 疼痛领域：新增管线主要布局AT2R抑制剂。AT2R抑制剂为靶向并阻断血管紧张素II受体2型（AngiotensinIIType2Receptor,AT2R）药物，适应症为神经痛。血管紧张素II是一种强效血管收缩肽，通过作用于其受体（主要是血管紧张素II受体1型AT1R、血管紧张素II受体2型AT2R）发挥作用，以调节血压和水电解质平衡。目前在研管线中进展最快的AT2R激动剂为Buloxibutid，其新冠病毒感染和特发性肺纤维化适应症试验处于临床III期；神经痛适应症AT2R靶点相关药物目前在研管线仍较为早期，主要集中于临床I期和临床前阶段。 风险提示：创新药研发的不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险，医药行业政策风险等。 1 礼来2022年新药管线总览 礼来新药管线总览 礼来的业务定位相对集中，其产品主要涉及内分泌领域（如降糖、减重、心肌梗塞）、肿瘤学（如非小细胞肺癌、乳腺瘤）、免疫（如类风湿性关节炎、特应性皮炎）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，感音神经性听力损失）、疼痛五个治疗领域。截至2022年，礼来管线中有72个项目，其中糖尿病领域24种（占比44%），肿瘤领域10种（占比18.7%），免疫疾病10种 礼来2022年报在研管线 （占比18.7%），神经退行性疾病9种（占比16%），疼痛领域3种（占比5%）。 数据来源：医药魔方，礼来2022年报，西南证券整理2 礼来2024Q1新药管线总览 礼来新药管线总览 礼来的业务定位相对集中，其产品主要涉及内分泌领域（如降糖、减重、心肌梗塞）、肿瘤学（如非小细胞肺癌、乳腺瘤）、免疫（如类风湿性关节炎、特应性皮炎）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，感音神经性听力损失）、疼痛五个治疗领域。2023年以来，礼来的管线中有68个项目，其中糖尿病领域24种（占比35%），肿瘤领域9种（占比13.2%），免疫疾病15种 （占比22%），神经退行性疾病16种（占比23.5%），疼痛领域4种（占比5.9%）。 礼来2024Q1披露NME、NILEX在研管线布局 数据来源：医药魔方，礼来2024Q1季报，西南证券整理3 礼来2024Q1新药管线总览 礼来新药管线总览 与2022年报所披露管线相比，礼来截至2024Q1新增在研管线17项，主要集中在内分泌、肿瘤及免疫疾病等领域。新管 礼来在研管线相较2022年变动情况对比 线布局主要包括GLP-1R、GIPR、CDK4/6、RET等靶点；此外，截至2024Q1获批新药5种，现有在研管线中消失10项。 已上市 新增管线消失管线 内分泌领域 Tirzepatide Retatrutide Tirzepatidewithnewindications GSinsulinreceptoragonist LA-ANP ELORALINTIDE LEPODISIRAN GIP/GLPcoagonistpeptide Empagliflozin 肿瘤 Pirtobrutinib FGFR3selective Abemaciclibwith newindications3 PI3Kselective Selpercatinib NECTIN-4ADC1 225Ac-PSMA-62 PNT2001 IDH1/2inhibitor Abemaciclib1 RET inhibitorII 免疫 Lebrikizumab Mirikizumab ItaconateMimetic CD19 antibody Notdisclosed Rezpegaldesleukin 神经退行性 疾病 Mevidalen GBA1GeneTherapy Withnewindications4 GBA1Gene Therapy2 Solanezumab 疼痛 AT2R antagonist Notdisclosed TRPA1anagonist 数据来源：医药魔方，礼来2022年报、2023年报、2024Q1季报，西南证券整理4 *为2024Q1新增变动 1.1内分泌领域：替尔泊肽领跑全球减重降糖市场，多项新适应症持续开发 2022年5月礼来内分泌领域产品替尔泊肽（Tirzepatide）于美国上市，用于治疗II型糖尿病及减重适应症，商品名为MounjaroⓇ和ZepboundⓇ，给药方式为皮下注射。替尔泊肽是首个且目前唯一的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂。除了已上市的针对肥胖适应症的替尔泊肽，目前礼来多项针对新适应症的管线处于开发阶段，包括射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管风险、非酒精性脂肪性肝病等。 2022年-2024Q1礼来降糖领域在研管线变动情况 Retatrutide是一种由GIP肽骨架设计而成、含39个氨基酸的单肽，可在GLP-1R、GCGR和GIPR上实现三重激动活性，人体内平均半衰期长达6天。Retatrutide的II期临床数据显示，不伴有2型糖尿病的肥胖患者接受48周Retatrutide治疗后，最高剂量组患者体重降低22-24%，主要受益于脂肪含量减少；含有2型糖尿病的患者接受36周Retatrutide治疗后，最高剂量组Hb1A降低2%，体重减轻15-17%。2023年5月Retatrutide率先启动三项全球III期减重临床（TRIUMPH-1/2/3），分别纳入伴有阻塞型睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎、心血管系统疾病的肥胖患者，预计2026年初步完成。 产品名称 靶点 作用机制 研发机构 适应症 最高研发阶段（美国） 最高研发阶段（中国） Tirzepatide GLP-1R;GIPR GLP-1R/GIPR激动剂 EliLilly 肥胖 批准上市（2023.11US） 申请上市（2023.8） Tirzepatide GLP-1R;GIPR GLP-1R激动剂;GIPR激动剂 EliLilly 射血分数保留的心力衰竭* III期临床 III期临床 阻塞性睡眠呼吸暂停 III期临床 III期临床 心血管风险 III期临床 III期临床 慢性肾病* II期临床 临床前 非酒精性脂肪性肝病 II期临床 临床前 Retatrutide GLP-1R;GCGR;GIPR GLP-1R激动剂;GIPR激动剂;GCGR激动剂 EliLilly 糖尿病 III期临床 III期临床 Lepodisiran apolipoprotein(a) RNAi疗法 DicernaPharmaceuticals(NovoNordisk);EliLilly 脂蛋白(a)增高 III期临床 III期临床 心血管风险* III期临床 II期临床 动脉粥样硬化 申报临床 申报临床 Eloralintide* AMYR AMYR激动剂 EliLilly 肥胖 II期临床 临床前 GSInsulin ReceptorAgonist InsR InsR激动剂 EliLilly II型糖尿病 I期临床 * LA-ANP ANP N/A EliLilly 心力衰竭 I期临床 临床前 GIP/GLPCOAGONISTPEPTIDE 糖尿病 I期临床 2023q2remove Empagliflozin* SGLT2 SGLT2抑制剂 EliLilly;BoehringerIngelheim 心肌梗塞 III期临床 2024q1remove 数据来源：医药