医药生物周报：从Moderna和BioNTech管线布局，看全球mRNA药物研发进展

9月最后一周（9.25-9.29）医药板块表现弱于整体市场，医疗服务板块领涨。 9月最后一周（9.25-9.29）全部A股下跌0.54%（总市值加权平均），沪深300下跌1.32%，中小板指下跌0.58%，创业板指下跌0.47%，生物医药板块整体上涨2.63%，生物医药板块表现强于整体市场。分子板块来看，化学制药上涨3.10%，生物制品上涨2.02%，医疗服务上涨4.42%，医疗器械上涨0.84%，医药商业上涨0.81%，中药上涨3.29%。 医药生物市盈率（ TTM ）27.50x，处于近5年历史估值的33.1%分位数。 mRNA技术获得2023年诺贝尔生理学或医学奖。2023年10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予Katalin Karikó和DrewWeissman，以表彰其在核苷碱基修饰方面的突破性发现，这些发现助力疫苗开发达到前所未有的速度，对于在2020年初开始的大流行期间开发出有效的mRNA疫苗来预防COVID-19至关重要。 传染病领域是短期突破重点布局方向。现阶段mRNA修饰技术和递送系统没有完全解决mRNA自身免疫原性及长期大剂量使用的安全性难题，传染病疫苗剂量小、频次低以及需要激活自身免疫应答等特点恰好做到了扬长避短，两款新冠mRNA疫苗充分验证成药性，因此短期来看，RSV和流感得到了海内外mRNA企业的密集布局。 10月医药行业投资策略：上市公司三季报业绩陆续披露，业务和院内诊疗需求相关度较大的标的，我们预计短期Q3业绩受到影响，但我们认为市场对于医药行业整顿对上市公司业绩的影响已较充分预期，Q3业绩已经不是市场最核心关注的点。行业整顿对于医药行业长期的影响积极正面，在这个大前提下选择产品、经营、管理等各方面具有突出竞争优势的龙头企业，大概率能在未来3年医药行业向上的周期中获得超额收益。 风险提示：研发失败风险；商业化不及预期风险；地缘政治风险；政策超预期风险。 重点事件及国信医药观点 从Moderna和BioNTech管线布局，看全球mRNA药物研发进展 事件：2023年10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予KatalinKarikó和DrewWeissman，以表彰其在核苷碱基修饰方面的突破性发现，这些发现助力疫苗开发达到前所未有的速度，对于在2020年初开始的大流行期间开发出有效的mRNA疫苗来预防COVID-19至关重要。 图1：2023年诺贝尔生理学或医学奖授予KatalinKarikó和DrewWeissman 我们曾于2021年10月发布《疫苗行业系列报告（2）：拓展全新药物形态，mRNA技术大有可为》，报告以综述的形式，回顾了mRNA药物行业发展历程，并对其中关键技术以及专利和工艺壁垒进行了详细讨论；梳理了mRNA药物治疗领域、管线布局和研发进度，并对远期市场空间进行了测算；对比分析了海内外mRNA企业竞争格局和发展战略。2年后我们再次以Moderna和BioNTech两家mRNA药物龙头企业为例，对全球mRNA药物进展进行更新。 传染病预防性疫苗 新冠mRNA疫苗：mRNA药物成药性充分验证 2020年初，以COVID-19大流行为契机，mRNA技术在预防性疫苗领域快速取得突破，在不到一年的时间里Pfizer/BioNTech和Moderna公司分别研发出两款mRNA新冠疫苗并获紧急使用授权；2021年，两款mRNA新冠疫苗全球销售收入高达587亿美元，远超其他技术路径新冠疫苗销售额总和。 2022和2023年秋冬季，FDA分别批准了Moderna和Pfizer/BioNTech更新版新冠mRNA疫苗（WT/Omicron双价、XBB.1.5单价）用于12岁及以上人群加强免疫。但根据USCDC统计，2022年6月至今，全美仅有约5600万人接种了新版双价新冠疫苗 ， 全人群/18岁以上成人/65岁以上老年人接种率分别为17%/21%/43%，远低于2022~2023年流感季美国流感疫苗全人群接种率水平（接近60%）。 从管线布局来看，Moderna以传染病预防性疫苗为主，同时布局个性化肿瘤疫苗、罕见病、心血管疾病等特色领域，除新冠疫苗已商业化外，其RSV疫苗（老年人）已提交BLA、季节性流感疫苗已完成Ph3临床并获得积极数据。 图2：Moderna未来5年内有望上市的管线进展 RSVmRNA疫苗：保护效力介于两款已上市重组蛋白疫苗之间 Moderna的mRNA-1345（老年人）目前已申请BLA，预计最快于2024Q2获批。 其预防2种或3种以上症状的RSV-LRTD保护效力分别为83.7%/82.4%，低于GSK的Arexvy（2种以上症状RSV-LRTD保护效力94.1%）、高于Pfizer的Abrysvo（2种以上症状RSV-LRTD保护效力66.7%）。 流感mRNA疫苗：保护效力略优于流感灭活疫苗 2023年9月Moderna披露了其流感mRNA疫苗mRNA-1010Ph3临床中期数据，相比于流感灭活疫苗Fluarix，mRNA-1010对于四种亚型A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata、B/Victoria都达到了更高的血凝抑制分析（HAI）滴度。 在另外一项Ph1/2临床研究，在老年人群中与Sanofi的Fluzone头对头对比，mRNA-1010对A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria达到了更高的HAI滴度 ，对B/Yamagata达到了可比的HAI滴度。 图3：18岁以上人群接种mRNA-1010后较对照组GMT比值 图4：65~80岁人群接种mRNA-1010后较对照组GMT比值 除单苗外，Moderna也在探索基于新冠/流感/RSV的二联苗及三联苗并已取得初步进展，流感/新冠（Ph1/2）、流感/RSV（Ph1）、流感/新冠/RSV（Ph1）等联苗预计将于2025~2026年上市。 图5：Moderna传染病预防性疫苗开发策略 小结：传染病领域是短期突破的重点布局方向 现阶段mRNA修饰技术和递送系统仍没有完全解决mRNA本身免疫原性以及长期大剂量使用的安全性难题，传染病疫苗接种剂量小、频次低以及需要激活自身免疫应答等特点恰好做到了扬长避短，两款新冠mRNA疫苗所取得的巨大成功也验证了这一方向的可行性，因此短期来看，RSV和流感得到了海内外mRNA企业的密集布局。 肿瘤 个性化肿瘤疫苗：现有肿瘤免疫疗法的良好补充 2023AACR，Moderna公布了其个性化肿瘤疫苗（PCV）mRNA-4157（V940）联用Keytruda治疗黑色素瘤Ph2临床随访2年数据，研究共有157名高风险黑色素瘤患者入组，在肿瘤经过完全切除后，病患被随机分配接受mRNA-4157（每3周施打9剂）与Keytruda（每3周使用200mg）组合疗法，或仅使用Keytruda，主要终点为无复发生存期，次要终点则包含无远端转移生存期与总生存期。 联合治疗组中22.4%的患者（n=24/107）有复发或死亡报告，而单独接受Keytruda治疗的患者有40%（n=20/50），中位随访时间分别为23和24个月；联合组和对照组的12个月RFS率（无复发生存期）分别为83.4%和77.1%，18个月RFS率分别为78.6%和62.2%。 mRNA-4157和Keytruda联用在临床上有显著改善。与Keytruda治疗高危切除黑色素瘤的标准治疗相比，随访2年，复发或死亡风险降低44%；mRNA-4157与Keytruda联合使用耐受性良好，没有增加3-4级免疫介导或严重不良反应。 mRNA-4157联用Keytruda治疗黑色素瘤已于2023Q3启动Ph3临床入组。 图6：mRNA4157（V940）联用Keytruda较单药改善复发或死亡风险 除个性化肿瘤疫苗（靶向新抗原）外，BioNTech在通用型肿瘤疫苗（FixVac，针对共有TAA的通用型货架产品）、细胞治疗（CARVac，CAR-T增强RNA疫苗）、细胞因子（IL-2/7等）及小分子免疫调节剂（TLR激动剂等）等领域广泛布局，BioNTech在肿瘤领域共有20个项目共计24个正在进行中的临床试验，其中6个处于Ph2临床阶段。 图7：BioNTech技术平台及研发领域布局 细胞治疗：靶向癌胚抗原Claudin6（CLDN6）的FIC自体CAR-T细胞疗法 在实体瘤环境中，CAR-T细胞对肿瘤细胞的可及性不高，并且当CAR-T细胞不存在增殖信号时，在免疫抑制性肿瘤微环境中遇到靶标，其扩增效率通常会迅速下降。与CARVac的联合使用，改善了CAR-T细胞在体内的增殖和治疗能力，使其即使在低剂量下，也能发挥作用。 BioNTech的BNT211采用NA-LPX选择性靶向次级淋巴器官，在APC细胞表面表达CLDN6结合域（αCLDN6-scFv）。 2023ASCO，BioNTech公布BNT211治疗多种实体瘤Ph1/2临床数据，总体ORR=41%（7/17），其中＜DL2（doselevel，剂量水平）组ORR=11%（1/9）、DCR=33%（3/9），DL2组ORR=75%（6/8）、DCR=88%（7/8）；CAR-T联用CARVac安全性较CAR-T单药无显著差异。 BioNTech将于2023H2继续进行患者随访及DL2/DL3患者招募，预计于2024年启动治疗生殖细胞肿瘤的关键性临床（PivotalTrial）。 图8：第二代靶向CLDN6的CAR疗法 图9：BNT211治疗多种实体瘤疗效数据 国内企业积极布局创新技术 2020年初COVID-19大流行以来，国内上市制药企业也掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮，研究领域以新冠疫苗为主，兼顾其他传染病、肿瘤免疫以及罕见病。新冠疫苗方面，石药集团新冠mRNA疫苗SYS-6006国内获得紧急使用授权，沃森生物、斯微生物、艾美疫苗等多个候选管线海外推进至Ph3临床；肿瘤免疫方面，多款基于新抗原的个性化肿瘤疫苗候选管线启动Ph1临床研究。 表1：国内部分mRNA药物研发管线进展 除自主开发mRNA药物管线外，国内企业亦布局mRNACDMO业务。2023年8月，康希诺发布公告，宣布与AstraZeneca签署《产品供应合作框架协议》，将向后者提供合同开发和生产服务以支持其mRNA疫苗项目。 国信医药观点：mRNA是革命性的全新药物形态，可广泛应用于预防性疫苗、肿瘤免疫、抗体和蛋白替代疗法以及基因编辑等领域，潜在市场空间广阔。短期看，新冠疫苗对mRNA药物成药性充分验证，RSV和流感mRNA疫苗即将商业化； 中长期维度，技术是行业增长的核心驱动力，关注创新能力强、能够多管线快速推进的平台型研发企业及上游产业链。 新股上市跟踪 近期A股/H股医药板块新股上市情况跟踪 表2：近期A股/H股医药板块新股上市情况跟踪 本周行情回顾 9月最后一周（9.25~9.29）全部A股下跌0.54%（总市值加权平均），沪深300下跌1.32%，中小板指下跌0.58%，创业板指下跌0.47%，生物医药板块整体上涨2.63%，生物医药板块表现强于整体市场。分子板块来看，化学制药上涨3.10%，生物制品上涨2.02%，医疗服务上涨4.42%，医疗器械上涨0.84%，医药商业上涨0.81%，中药上涨3.29%。 个股方面，涨幅居前的是常山药业（44.65%）、博瑞医药（39.68%）、双鹭药业（32.55%）、键凯科技（27.78%）、一品红（22.04%）、方盛制药（18.45%）、毕得医药（17.82%）、康缘药业（17.14%）、诺泰生物（15.76%）、特宝生物（15.52%）。 跌幅居前的是*ST美谷（-11.75%）、康为世纪（-6.35%）、ST中珠（-5.15%）、和元生物（-5.10%）、翰宇药业（-4.49%）、*ST吉药（-4.37%）、华熙生物（-3.61%）、福瑞股份（-3.38%