医药生物行业全球前沿创新药专题报告(二)：DLL3靶点潜力释放在即

投资评级:看好(维持) 最近12月市场表现 医药生物 沪深300 上证指数 28% 17% 6% -6% -17% -28% 分析师华挺 SAC证书编号：S0160523010002 huating@ctsec.com 分析师赵千 SAC证书编号：S0160524020001 zhaoqian@ctsec.com 相关报告 1.《2024年11月原料药相关价格情况》2024-12-11 2.《全球前沿创新药专题报告》 2024-12-03 3.《医药生物行业2025投资策略》 2024-11-29 证券研究报告 DLL3靶点潜力释放在即 核心观点 SCLC存在极大未满足临床需求：小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，大约70-80%的SCLC患者在初诊时患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），生存期较短；SCLC新药研发进展缓慢，作为标准治疗的化疗方案几十年没有变化，PD-L1+化疗一线治疗仅多2个月获益，表明患者受益相对有限；二线标准治疗中位OS仅为5.8-9.3个月，三线及以上暂无标准疗法；SCLC二线及以上治疗领域存在非常迫切的临床未满足需求。 DLL3靶点脱颖而出，有望撬动蓝海SCLC市场：DLL3在肿瘤细胞中高度、同质性地表达在细胞表面，而在正常组织中则是低水平细胞质表达，使其成为SCLC的合适靶点；DLL3靶点在一众SCLC靶向疗法的探索中崭露头角，TARLATAMAB单药治疗、3+LSCLC的结果放在所有治疗选择中都是非常亮眼的：从ORR角度来看，单药ORR集中在16%以下，Tarlatamab单药ORR达到40%（接近脂质体伊利替康44%，非头对头比较）；从mOS角度来看，2+L治疗的mOS集中在4-9mon（且8-9mon结果通常出现在联合化疗方案中），而Tarlatamab单药做到了3+LmOS达到14.3mon。 DLL3领头羊获批提升信心，国产DLL3首款读出亮眼数据：Tarlatamab于2024年5月获批用于治疗含铂化疗后复发的ES-SCLC患者，打破SCLC多年来靶向疗法的空白；后续将向前线治疗推进。国产DLL3药物中ZL-1310率先读出亮眼数据：1期数据ORR为74%，PFS数据暂未成熟；考虑到1期样本量较小，期待2期更大样本量的数据以及PFS及OS的数据结果。 投资建议：建议关注国内布局DLL3靶点的公司：再鼎医药、和铂医药、泽璟制药等。 风险提示：临床研发进度不及预期、新药上市审评审批速度不及预期、市场竞争格局恶化。 请阅读最后一页的重要声明！ 内容目录 1SCLC：即将被撬动的蓝海适应症4 1.1ES-SCLC：恶性程度较高、生存期较短4 1.2ES-SCLC存在较大临床未满足需求4 1.3多靶点竞逐SCLC市场，DLL3崭露头角6 2DLL3：SCLC冉冉升起的靶点11 2.1Notch通路与DLL3蛋白11 2.2瞄准DLL3，多种药物形式齐上阵12 2.3国内企业DLL3布局情况13 3Tarlatamab：DLL3靶点领头羊13 3.1首款获批靶向药物，打破SCLC治疗空白14 3.2Tarlatamab临床1期结果14 3.3Tarlatamab临床2期结果17 3.4Tarlatamab后续开发计划20 4ZL-1310：率先读出数据的国产DLL3药物21 4.1ZL-1310临床1期结果21 4.2ZL-1310后续开发计划23 5风险提示24 图表目录 图1.SCLC患者初诊恶性率较高4 图2.NCCN指南推荐ES-SCLC治疗方案（一线疗法）5 图3.NCCN指南推荐ES-SCLC治疗方案（二线及以上）5 图4.SCLC标准治疗存在较大未满足需求6 图5.SCLC靶向治疗药物格局6 图6.DLL3在肿瘤细胞表面高度表达12 图7.靶向DLL3的不同药物形式13 图8.Tarlatamab作用机制14 图9.Tarlatamabph1患者基线情况15 图10.Tarlatamabph1安全性数据15 图11.Tarlatamabph1有效性数据116 图12.Tarlatamabph1有效性数据217 图13.Tarlatamabph1有效性数据317 图14.Tarlatamabph2患者基线情况19 图15.Tarlatamabph2安全性数据19 图16.Tarlatamabph2有效性数据120 图17.Tarlatamabph2有效性数据220 图18.Tarlatamab后续开发计划21 图19.ZL-1310ph1患者基线情况22 图20.ZL-1310ph1安全性数据22 图21.ZL-1310ph1有效性数据23 图22.ZL-1310ph1有效性数据23 图23.ZL-1310后续开发计划24 表1.治疗SCLC的靶向药物临床7 表2.国内企业DLL3靶点布局情况13 1SCLC：即将被撬动的蓝海适应症 1.1ES-SCLC：恶性程度较高、生存期较短 小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种亚型，约占所有肺癌的15%，其特点是异常高的增殖率、强烈的早期转移倾向和预后不良，容易转移到多个器官和淋巴结。大约70-80%的SCLC患者在初诊时患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），生存期较短。 图1.SCLC患者初诊恶性率较高 数据来源：Rudin,C.M.,Brambilla,E.,Faivre-Finn,C.etal.Small-celllungcancer,财通证券研究所 从治疗方案出发，医生临床上将SCLC分为局限期和广泛期。局限期SCLC通常是指肿瘤病灶仅位于胸部一侧，可以用单个放射场治疗，患者可能受益于更积极的治疗，例如化疗结合放射疗法；广泛期SCLC是指肿瘤病灶已广泛扩散至整个肺部、另一侧肺部或身体其他部位（包括骨髓），化疗结合免疫疗法可能是更好的选择。 1.2ES-SCLC存在较大临床未满足需求 相较于非小细胞肺癌（NSCLC）领域不断取得突破疗效，SCLC临床进展缓慢，作为标准治疗的化疗方案几十年没有变化。最近将免疫检查点阻断引入SCLC患者的治疗，为少数患者带来了临床获益。PD-L1抗体阿替利珠单抗 （TECENTRIQ®）与卡铂和依托泊苷化疗联合使用在一线治疗中显示出改善总体生存的效果，中位OS为12.3个月，而单独化疗为10.3个月，FDA批准该方案用于广泛期SCLC的一线治疗。然而，仅2个月的获益表明患者受益相对有限，临床仍然需要疗效更佳显著的疗法。 此外，SCLC二线及以上治疗的响应率仍然较低。PD-1抗体纳武单抗获批用于治疗至少经过两种化疗方案治疗后进展的SCLC患者。然而，纳武单抗在二线SCLC患者人群中与化疗相比并未改善OS。此外，一项多中心、双盲、三期研究，研究了纳武单抗、纳武单抗联合伊匹木单抗或安慰剂作为广泛期疾病SCLC患者完成铂类一线化疗后的维持治疗也未能达到其主要终点OS。因此，SCLC二线及以上治疗领域存在非常迫切的临床未满足需求。 图2.NCCN指南推荐ES-SCLC治疗方案（一线疗法） 数据来源：NCCN,财通证券研究所 图3.NCCN指南推荐ES-SCLC治疗方案（二线及以上） 数据来源：NCCN,财通证券研究所 图4.SCLC标准治疗存在较大未满足需求 数据来源：Amgen官网，财通证券研究所 1.3多靶点竞逐SCLC市场，DLL3崭露头角 面对SCLC存在的巨大临床未满足需求，不同靶点、不同形式的药物都在积极开展临床试验，试图改变SCLC的治疗格局。然而很多药物都在SCLC适应症上折戟沉沙，与NSCLC不同，SCLC中寻找可靶向的靶点一直具有挑战性，因为最常见的分子改变涉及目前被认为在药理上不可靶向的TP53或RB1基因。过去进行的几项临床试验尝试了针对不同潜在靶点的特定抑制剂，如mTOR、cKIT、MET、BCL-2等，但总体未能显示出在SCLC患者中的任何活性迹象。 图5.SCLC靶向治疗药物格局 数据来源：NIH,财通证券研究所 DLL3靶点在一众SCLC靶向疗法的探索中崭露头角。Tarlatamab以亮眼的临床结果一扫TRINITY和TAHOE试验中罗伐利珠单抗临床失败的阴霾，使得DLL3这一靶点成为目前SCLC最有潜力的靶点之一。可以看到TARLATAMAB单药治疗、3+LSCLC的结果放在所有治疗选择中都是非常亮眼的：从ORR角度来看，单药ORR集中在16%以下，Tarlatamab单药ORR达到40%（接近脂质体伊利替康44%，非头对头比较）；从mOS角度来看，2+L治疗的mOS集中在4-9mon（且8-9mon结果通常出现在联合化疗方案中），而Tarlatamab单药做到了3+LmOS达到14.3mon。 表1.治疗SCLC的靶向药物临床 靶点试验登记号状态试验 阶段 药物适应症 NCT04826341 招募中I/II Sacituzumab-GovitecanplusBerzosertib NCT04728230 招募中I/II Carboplatinplusetoposideplusdurvalumabplusolapariband/orradiationtherapy 进行 NCT04701307 中，尚II Niraparibanddostarlimab 未招募进行 NCT03532880 中，尚I Olaparibandlow-doseradiotherapy 未招募进行 PARPsNCT03672773 中，尚II Talazoparibandlow-dosetemozolomide 未招募 既往接受过至少一种铂类药物治疗后，经组织学或细胞学确诊为复发性SCLC 既往未接受过ES-SCLC系统治疗，包括但不限于化疗、PARP抑制剂和PD-1/PD-L1检查点抑制剂 二线治疗 在试验开始后8周内完成ES-SCLC诱导化疗，使用铂类药物和依托泊苷至少4个周期且不超 过6个周期，且病情无进展复发性或难治性ES-SCLC NCT05411679 尚未招IIEP0057,incombinationwitholaparib 募 ES-SCLC既往接受过一线和二线治疗，但在二线治疗中未接受过伊立替康（irinotecan）治疗；或者在一线治疗中患者不愿意或不适合接受目前的标准治疗方案 NCT03923270 进行中，尚I未招募 Radiotherapyplusdurvalumabalonevs.durvalumabcombinations(tremelimumaborolaparib) 进行 NCT04209595 中，尚I/II PLX038(PEGylatedSN38)andrucaparib 未招募 ES-SCLC铂类一线化疗后的维持治疗 SCLC标准一线全身化疗后病情进展 NCT03227016未知IVeliparibincombinationwithtopotecan化疗难治性ES-SCLCNCT03830918招募中IINiraparib,temozolomideandatezolizumabES-SCLC患者对铂类一线化疗完 全或部分反应 表1.治疗SCLC的靶向药物临床 靶点试验登记号状态试验 阶段 进行 药物适应症 生物标志物SLFN11阳性的ES- NCT04334941 中，尚IIAtezolizumabandtalazoparib 未招募 SCLC患者随机接受atezolizumab 或atezolizumab+talazoparib作为维持治疗 NCT04434482招募中IIMP4297,incombinationwith temozolomide ES-SCLC的二线治疗 NCT05002868招募中IRP12146ES-SCLC的二线治疗，前提是特定HRR基因发生了有害突变 NCT02769962招募中I/IIEP0057andolaparibES-SCLC的二线治疗 NCT04644068招募中I/IIAZD5305asmonotherapyandin c