医药生物行业专题研究：创新药之双抗：平台技术百花齐放，同靶点可实现差异化

/ 医药生物行业专题研究 创新药之双抗：平台技术百花齐放，同靶点可实现差异化 / 2022年12月07日 【投资要点】 双抗结构的多样性由需要实现的功能需求决定，包括与抗原结合的亲和力、分子大小及半衰期、空间位阻及结构灵活性等因素。Fab段主要通过抗原结合区本身的亲和力大小、抗原结合区价位数量、连接子、不同结构空间位阻等多方面影响亲和力。Fc段具备效应器功能，还可增强分子半衰期，提高稳定性，便于使用蛋白A亲和纯化。 IgG样双抗生产工艺及半衰期等与经典的单抗药物类似，但由于分子量大、组织穿透能力弱等问题，更灵活设计的非IgG样双抗片段化抗体也被开发出来。IgG样双抗开发的难点在于完成重链与重链，重链与轻链的准确组装。非IgG样双特异性抗体具有低免疫原性、易于生产、高渗透性等优点，开发重点在于提升药物的半衰期。双抗平台由最初的异源结合技术，发展到抗体融合蛋白相关技术，促使双抗结构由异源非对称性双抗扩展至对称性同源二聚体及融合蛋白的灵活设计。 双抗研发具有较高的技术壁垒，平台依赖性强。为了快速布局并商业化，不少公司通过授权平台或者合作开发的方式切入双抗领域。国内拥有自研双抗技术平台的企业主要包括以药明生物及金斯瑞等为主的平台型CDMO以及生物药创新药Biotech公司。双抗领域的平台技术授权交易量增多，药明生物的WuXibody、金斯瑞的SMAbody、岸迈生物FIT-Ig等平台授权海外，双抗技术平台水平已经得到国际认可。 【配置建议】 双抗的开发难点在于完成重链与重链，重链与轻链的准确组装，国内企业主要通过构建异源二聚体、对称性同源双抗平台及抗原结合域融合蛋白等多种平台技术来解决。双抗研发具有较高的技术壁垒，平台依赖性强。建议关注：1）自研双抗技术的平台型CDMO，如药明生物、金斯瑞生物科技等；2）专注双抗领域创新药开发的公司，如康方生物-B、康宁杰瑞制药-B、和铂医药-B等；3）大量引进成熟双抗技术平台的公司，如信达生物、百济神州-U等。 【风险提示】 药物研发及临床进展存在较大风险； 新药审批和商业化不及预期； 竞争超出预期； 挖掘价值投资成长 强于大市（维持） 东方财富证券研究所 证券分析师：何玮 证书编号：S1160517110001 证券分析师：侯伟青 证书编号：S1160522110001 联系人：侯伟青 电话：021-23586362 相对指数表现 12/62/64/66/68/610/612/6 4.84% -1.79% -8.41% -15.04% -21.66% -28.29% 医药生物沪深300 相关研究 《创新药之双抗：靶点组合精彩纷呈，商业化浪潮来袭》 2022.12.01 《关注中医药、医美消费潜力》 2022.05.19 《看好医美机构集中度提升之路》 2022.01.25 《疫情稳定医药整体较高增长，从医保内外寻求投资机会》 2021.12.23 《连锁专科医院发展趋势不变》 2021.08.10 行业研究 医药生物 证券研究报告 2017 正文目录 1.双抗结构：设计决定功能，同靶点可实现差异化创新4 1.1Fab段：抗原结构域、价位等多方面影响亲和力7 1.1.1生物学功能的需求决定亲和力大小的设计7 1.1.2抗原结合区域及价位影响亲和力7 1.2Fc段：具备效应器功能，可影响分子特征9 1.2.1Fc段可发挥效应器功能9 1.2.2Fc影响分子特征10 2.技术平台：传统异源技术上，扩展同源结合技术10 2.1非对称性异源结合双抗技术平台13 2.1.1重链异源二聚化技术13 2.1.2轻链防错配技术15 2.2对称性双抗技术平台16 2.3非IgG样双抗平台17 3.国内双抗技术百花齐放，平台授权获国际认可19 3.1国内平台授权海外制药，技术处于国际水平19 3.2代表性的国内自研平台21 3.2.1药明生物WuXiBody21 3.2.2恒瑞医药HOT-Ig21 3.2.3康宁杰瑞CRIB22 3.2.4齐鲁制药MabPair23 3.2.5友芝友YBODY及CHECKBODY23 3.2.6康方生物Tetrabody24 3.2.7金斯瑞SMABody24 3.2.8岸迈生物FIT-Ig25 3.2.9和铂医药HBICE25 4.投资建议26 5.风险提示26 图表目录 图表1：双抗候选药物筛选的原则及标准4 图表2：CD3/TAA类双抗结构示意图5 图表3：五大抗原结合域功能片段结构5 图表4：双抗结构分类，按照抗原结合域和Fc结构域的存在与否6 图表5：TcellengagerCD3/TAA类双抗作用机制7 图表6：DART（左）和BiTE（右）分子的示意图8 图表7：CD19xCD3的DART和BiTE分子亲和力情况8 图表8：CD19xCD3的DART和BiTE分子重定向杀伤肿瘤细胞表现8 图表9：罗氏2:1TCB双抗9 图表10：Fc段的效应器功能9 图表11：Fc段延长半衰期的机理10 图表12：双抗开发难点在于提升目标双抗的占比11 图表13：不同抗体形式的优劣势及研发中工艺开发重点及难点11 图表14：双抗全球上市情况12 2017 图表15：IgG样双抗的开发平台13 图表16：Knobs-into-Holes（KiH）技术示意图14 图表17：ART-Ig技术示意图14 图表18：SEED技术平台14 图表19：Duobody技术示意图15 图表20：蛋白A亲和层析策略构建双抗15 图表21：共同轻链技术16 图表22：CH1-CLCrossmab技术示意图16 图表23：CrossMab技术原理16 图表24：DVD-Ig技术平台17 图表25：DAF（Two-in-one）技术平台17 图表26：BiTE技术平台18 图表27：DART技术平台18 图表28：Bi-Nanobody技术平台18 图表29：TandAb技术平台18 图表30：国内企业双抗平台研发及合作概况19 图表31：近年国内双抗平台技术授权交易20 图表32：WuXiBody平台技术原理21 图表33：HOT-Ig技术原理22 图表34：CRIB平台技术原理22 图表35：MabPair平台技术原理23 图表36：YBODY技术平台23 图表37：CHECKBODY技术平台23 图表38：Tetrabody技术平台24 图表39：CRIB平台技术原理24 图表40：FIT-Ig技术原理25 图表41：基于HCAb的HBICE技术平台25 图表42：行业重点关注公司（截至2022年12月06日）26 2017 1.双抗结构：设计决定功能，同靶点可实现差异化创新 我们前段时间发布的双抗报告《创新药之双抗：靶点组合精彩纷呈，商业化浪潮来袭（2022-11-30）》系统地介绍了双抗的生物学机制及靶点组合的巧妙选择，而在相同靶点组合下，双抗产品也会因平台技术及相应的结构设计的不同，而产生差异化的分子特征，包括临床疗效、安全性、药代动力学特性、理化特性、是否易于临床和商业化生产、免疫原性等。 图表1：双抗候选药物筛选的原则及标准 资料来源：Pubmed，东方财富证券研究所 近数十年来，行业内对双抗技术平台进行了逐步探索及开发，目前各企业的平台技术已较为成熟，市场上涌现出数百种双抗及其衍生物结构，为双抗的灵活设计及功能实现提供了技术平台基础。 双抗结构的多样性由需要实现的功能需求决定，包括与抗原结合的亲和力、分子大小及半衰期、空间位阻及结构灵活性等因素。双抗为双特异性单克隆抗体的简称，由单抗的基本结构衍生而来。市场上常见的双抗结构可根据是否包含Fc片段，分为不包含Fc片段的抗原结合功能域及包含Fc的全长抗体；其中全长抗体也可以根据是否对称进行区分，多数IgG样双特异性分子为非对称的，而IgG样融合蛋白在组成上通常是对称的。以CD3/TAA类的双抗为例，结构如图所示。 图表2：CD3/TAA类双抗结构示意图 资料来源：Choice，东方财富证券研究所 综合来讲，双抗的抗原结合区共有五大类，包括SDA，Fv，ScFv，Fab，ScFab，均由抗体的抗原结合域Fab端衍生而来，其结构及描述如图所示。功能片段的两两组合构成双抗的抗原结合域，根据抗原结合域和Fc结构域的存在与否可将双抗的结构形式分为30类。 抗原结合片段描述示意图 图表3：五大抗原结合域功能片段结构 SDA（singledomainantibody） 单域抗体，也称为VHH，是指只含有抗体重链可变区结构 Fv 包含两个肽链，重链可变区VH和轻链可变区VL； ScFv 同样包含重链可变区VH和轻链可变区VL，但是通过linker的形式将VH和VL链接在一起成为单一肽链 2017 Fab 含有两个肽链，一个是重链可变区VH和恒定区CH，另一个含有轻链可变区VL和恒定区CL； ScFab通过linker将Fab的两个肽链连接起来。 资料来源：Pubmed,东方财富证券研究所 2017 图表4：双抗结构分类，按照抗原结合域和Fc结构域的存在与否 资料来源：Pubmed,东方财富证券研究所 2017 不同的抗原结合片段选择主要通过影响抗原-抗体亲和力、抗体效价、空间几何结构等而产生不同功能。Fc片段的有无也能显著影响双抗功能。 1.1Fab段：抗原结构域、价位等多方面影响亲和力 抗原抗体间特异性结合的亲和力大小是决定药理特性的关键因素，需要配合实现相应的生物学功能。影响亲和力的因素包括抗原结合区本身的亲和力大小、抗原结合区价位数量、连接子、不同结构空间位阻等。 1.1.1生物学功能的需求决定亲和力大小的设计 双抗靶点组合以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2为主。其中，TAA/CD3靶点组合又被称为Tcellengager。生物学功能的需求决定亲和力大小的设计，为了实现严格的肿瘤依赖性的T细胞激活，与靶向肿瘤细胞表面分子TAA结合需要更高亲和力，以更好地识别肿瘤细胞，而与CD3结合需要较低的亲和力，以避免过度激活T细胞，且过高亲和力的CD3抗体可能将双抗限制在脾脏等部位，难以接触到肿瘤。 图表5：TcellengagerCD3/TAA类双抗作用机制 资料来源：Pubmed，东方财富证券研究所 1.1.2抗原结合区域及价位影响亲和力 不同抗原结合域的结构选择影响亲和力。抗原结合区域的片段中存在多肽连接子的，其组成长度、灵活性、氨基酸组成等均导致scFv和Fv具有不同的亲和力。 基于DART技术与BiTE技术平台构建的可变抗体区域相同的CD19XCD3双抗，DART分子对CD19与CD3抗原的亲和力显著增强，Kd值约为BiTE的一半。DART分子由2条共价连接的多肽链异二聚化组成，BiTE分子是单个多肽，2个 由短接头连接的scFv结构域组成。 图表6：DART（左）和BiTE（右）分子的示意图 资料来源：Pubmed，东方财富证券研究所 可能由于结构设计不同及亲和力差异导致了CD19xCD3DART分子在T细胞重定向杀伤肿瘤细胞表现更强，DART分子具有约2倍的最大细胞裂解水平与低60倍的半最大效应浓度(EC50)。 图表7：CD19xCD3的DART和BiTE分子亲和力情况 图表8：CD19xCD3的DART和BiTE分子重定向杀伤肿瘤细胞表现 2017 资料来源：Pubmed，东方财富证券研究所资料来源：Pubmed，东方财富证券研究所 Tcellengager一般采用单价的CD3结合方式。多价形式的CD3双抗可能会引起活化诱导T细胞死亡，造成非靶点依赖的T细胞激活，容易引起副反应。因此，单价CD3抗体一般需要低亲和力，而多价CD3抗体中，TAA应具备具有高亲和力。TAA的抗体价数需要根据该TAA的特性来决定，包括其肿瘤特异性、TAA的胞外端的大小和构象、TAA在肿瘤和正常细胞表达差异等。 而在2:1TCB双抗平台设计中，高亲和力TAA抗体的2: