医药生物行业全球前沿创新药专题报告：再看RAS突变，panRAS抑制剂.16页

投资评级:看好(维持) 最近12月市场表现 医药生物 沪深300 上证指数 23% 12% 2% -9% -20% -30% 分析师华挺 SAC证书编号：S0160523010002 huating@ctsec.com 分析师赵千 SAC证书编号：S0160524020001 zhaoqian@ctsec.com 相关报告 1.《医药生物行业2025投资策略》 2024-11-29 2.《2024年10月原料药相关价格情况 2024-11-13 3.《创新医药行业周报》2024-11-05 证券研究报告 再看RAS突变：pan-RAS抑制剂 核心观点 初代KRAS抑制剂缺陷之一：仅抑制RASOFF效果不佳，关键在于同时抑制RASON&OFF：正常细胞中，RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控；而突变形式的RAS蛋白，可以在没有上游激活信号的情况下始终保持“ON”状态，导致细胞不受控制地生长。目前已上市的初代KRAS抑制剂主要通过结合KRASG12C突变蛋白的“OFF”状态来发挥作用的，然而仅抑制OFF状态带来显著局限：只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。因此靶向RAS蛋白的关键在于同时抑制ON和OFF两种状态的RAS蛋白，目前策略是同时靶向SwitchI/II两个口袋。 初代KRAS抑制剂缺陷之二：选择性抑制单一突变类型、应用空间有限，pan-RAS抑制剂打开适应症空间：RAS突变类型众多，且在不同的癌种中突变概率差异显著。目前已上市的初代KRAS抑制剂仅选择性靶向G12C这一个突变类型，适应症也主要局限于G12C占比相对较高的NSCLC这一红海适应症，对于G12D/V占大多数的胰腺癌与结直肠癌束手无策，而pan-RAS抑制剂相较于单突变KRAS抑制剂的患者池所覆盖的患者人群更广阔。 pan-RAS抑制剂领头羊RMC-3236读出亮眼数据，蓝海市场胰腺癌有望迎来新突破：RMC-3236作为全球pan-RAS抑制剂的领头羊近期率先读出1期数据，单药治疗2L+胰腺癌患者取得了非常亮眼的数据。可以看到无论是疾病响应（ORR及DCR）还是患者实际临床获益（PFS及OS），RMC-3236治疗组和现有标准疗法化疗相比都有显著优势（非头对头比较），随着OS数据的进一步成熟以及未来3期数据的读出，RMC-3236有望替代化疗成为2L+胰腺癌标准疗法，为胰腺癌新突破。 投资建议：建议关注国内同靶点布局企业的临床研发进度：璎黎药业、百济神州、泽璟制药和加科思。 风险提示：临床研发进度不及预期、新药上市审评审批速度不及预期、市场竞争格局恶化。 请阅读最后一页的重要声明！ 内容目录 1再看RAS突变4 1.1仅抑制RASOFF效果不佳4 1.2如何同时抑制RASON&OFF5 1.3下一代RAS抑制剂:Pan-RAS抑制剂（广泛性RAS抑制剂）6 2蓝海适应症：PDAC（胰腺癌）7 2.1PDAC存在极大临床未满足需求7 2.2RAS是PDAC主要驱动基因8 3全球Pan-RAS抑制剂布局情况9 4Pan-RAS抑制剂先行者：RMC-623610 4.1REVOLUTION的“三复合物”平台10 4.2RMC-6236临床1期结果11 4.3RMC-6236临床3期设计方案及时间表14 5风险提示15 图表目录 图1.RAS位于细胞增长分化调控的枢纽节点4 图2.RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控5 图3.同时靶向SwithI/II是抑制RASON的关键6 图4.RAS突变类型众多6 图5.Nature文章发现野生型KRAS是产生耐药的关键7 图6.目前PDAC的治疗方案仅有化疗8 图7.2L+患者疗效不佳8 图8.RAS是PDAC主要驱动基因9 图9.“三复合物”平台10 图10.REVOLUTION公司管线11 图11.ph1患者基线情况11 图12.ph1安全性数据12 图13.ph1安全性数据12 图14.2L治疗亚组PFS数据13 图15.3L+治疗亚组PFS数据13 图16.2L+患者ORR及DCR数据13 图17.2L治疗亚组OS中期分析13 图18.ph3临床方案设计14 图19.ph3临床主要终点和次要终点14 图20.ph3临床开发计划时间表15 表1.全球Pan-RAS抑制剂布局情况9 表2.ph1有效性亚组分析13 1再看RAS突变 1.1仅抑制RASOFF效果不佳 RAS位于细胞增长分化调控的枢纽节点，与肿瘤突变具有强相关性。RAS固定在细胞膜内侧，位于跨膜蛋白EGFR家族下游，受到EGFR调控；同时，RAS位于众多细胞增长分化调控的通路上游，如MAPK、PI3K等，通过这些通路调控基因转录、蛋白翻译、钙信号传导、细胞生长增殖等关键细胞活动。这些信号的调控对于细胞正常的增殖活动具有直接影响，因此RAS功能与肿瘤的发生具有强相关性：如果RAS蛋白突变，那么无论上游EGFR是否出现突变，该细胞突变成为肿瘤细胞的可能性极高，因此RAS被认为是非常强的肿瘤驱动靶点。 图1.RAS位于细胞增长分化调控的枢纽节点 数据来源：creativebiolabs官网，财通证券研究所 RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控。RAS蛋白通常情况下与GDP结合，处于失活状态，即“关闭”状态；当RAS被上游EGFR通路激活后，RAS构型改变，并与GTP结合，变成“打开”状态；RAS本身具有GTP水解酶活性，可以将GTP水解为GDP，再次回到“关闭”状态。然而，某些突变形式的RAS蛋白，如KRASG12C、KRASG12D等，即使在没有信号的情况下也保持“ON”状态，导致细胞不受控制地生长。 图2.RAS蛋白通过“ON”和“OFF”状态切换实现通路调控 数据来源：NIH，财通证券研究所 目前已经获批的KRAS抑制剂，如Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），都是通过结合KRASG12C突变蛋白的“OFF”状态来发挥作用的。它们可以与GDP结合的开关switchII口袋形成共价键，并锁定KRAS在失活状态。 然而，仅抑制OFF状态带来显著局限：只能针对特定的突变类型、不能完全抑制下游信号通路、容易出现耐药性等。 1.2如何同时抑制RASON&OFF RAS开关机制：RAS蛋白的switchI和switchII区域是实现开关状态转变的关键区域，GTP可以同时结合switchI的T35和switchII的G60，将两者拉近，使其处于激活态构型；而GTP被水解成为GDP后，无法同时和switchI、II，RAS回到失活态构型。因此，为了达到同时抑制ON和OFF两种状态的RAS蛋白，目前策略是同时靶向SwithI/II两个口袋（靶向SwitchII，伸出基团插入SwitchI口袋中）。 图3.同时靶向SwithI/II是抑制RASON的关键 数据来源：Nature官网，财通证券研究所 1.3下一代RAS抑制剂:Pan-RAS抑制剂（广泛性RAS抑制剂） RAS突变类型众多，且在不同的癌种中突变概率差异显著：胰腺癌和结直肠癌以KRASG12D和G12V突变为主，共同占比80%左右；肺癌以KRASG12C突变为主，占到46%；黑色素瘤以KRASQ61R突变为主，占到46%。目前已上市的G12C抑制剂主要针对NSCLC这一红海适应症，但对于G12D/V占大多数的胰腺癌与结直肠癌束手无策，因此pan-RAS抑制剂相较于单突变KRAS抑制剂的患者池所覆盖的患者人群更广阔。 图4.RAS突变类型众多 数据来源：NIH，财通证券研究所 对于WTKRAS（野生型KRAS），过去学术界认为抑制WTKRAS会对正常细胞有毒副作用，因此致力于开发针对KRASWT和MT具有高选择性的抑制剂。但近期研究发现这个方向可能是错误的，而Pan-KRAS甚至Pan-RAS可能才是正确的选择： 1.Mirati与百济发表的数据表明了KRAS敲除成年小鼠仍能够保持正常与健康状态，表明抑制野生型KRAS并没有很高的安全性威胁，NRAS/HRAS在正常组织中具有代偿作用（因此有人认为同时抑制NRAS/HRAS效果会更好）。 2.Revolution发表Nature文章，发现肿瘤细胞中野生型KRAS介导的相关信号通路是KRAS突变抑制剂耐药的主要原因，表明了抑制野生型KRAS对于克服KRASG12X抑制剂耐药的重要性。 图5.Nature文章发现野生型KRAS是产生耐药的关键 数据来源：Nature官网，财通证券研究所 2蓝海适应症：PDAC（胰腺癌） 2.1PDAC存在极大临床未满足需求 目前PDAC的治疗方案仅有化疗：一线和二线的治疗方案是吉西他滨为基础化疗方案和5FU为基础化疗方案互换。2L+患者治疗方案目前仅有化疗，且疗效不佳：ORR最高不超过20%（大部分都在个位数），PFS=2-3mon，OS=6-7mon；安全 性较差：60+%患者需要进行剂量调整，接受5FU为基础化疗方案中11%患者因为不良反应而终止治疗。 图6.目前PDAC的治疗方案仅有化疗 数据来源：Sciencedirect官网，财通证券研究所 图7.2L+患者疗效不佳 数据来源：Revolution公司官网，财通证券研究所 2.2RAS是PDAC主要驱动基因 胰腺癌患者中94%存在KRAS蛋白突变，其中最常见的KRAS突变位点发生在密码子12：包括G12D突变（41%）、G12V突变（34%）、G12R突变（16%），其他 突变类型包括Q61H、G12C、G12L、Q61K、Q61R等。因此针对多种突变类型的 pan-RAS抑制剂在PDAC上具有较大应用潜力。 图8.RAS是PDAC主要驱动基因 数据来源：NIH，财通证券研究所 3全球Pan-RAS抑制剂布局情况 目前布局pan-RAS抑制剂的企业数量持续上升，但大部分仍处于临床1期及之前。进度全球领先的是Revolution公司的RMC-6236，目前已经进入注册性3期临床，适应症为胰腺癌。其后是辉瑞、礼来、BI等跨国药企，进度均为临床1期。国内企业也在布局这一赛道，其中璎黎药业的YL-17231进度领先，已经进入临床1期，其后是百济神州、泽璟制药和加科思。除了Revolution之外的其他各家公司产品的临床进度相差不大，关注后续临床推进效率和读出数据。 表1.全球Pan-RAS抑制剂布局情况 公司 产品 临床进展 Revolution RMC-6236 ph3（胰腺癌） Pfizer PF-07934040 ph1（NSCLC，胃癌，胰腺癌） Elililly LY4066434 ph1（实体瘤） BI BI3706674 ph1（胃癌） 璎黎药业 YL-17231 ph1（实体瘤） 百济神州 BGB-53038 IND（实体瘤） 泽璟制药 ZG2001 IND（实体瘤） 加科思 JAB-23E73 IND（NSCLC，胃癌，胰腺癌） 数据来源：药智数据，财通证券研究所 4Pan-RAS抑制剂先行者：RMC-6236 4.1REVOLUTION的“三复合物”平台 目前pan-RAS抑制剂中进展领先的药物当属美国biotech公司REVOLUTIONMEDICINES开发的RMC-6236，目前已经开启注册性临床三期试验。REVOLUTION开创性地开发了“三复合物”平台：通过一个伴侣蛋白(亲环蛋白A)与靶蛋白形成复合物，从而人为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去，形成一个“靶蛋白-小分子抑制剂-伴侣蛋白”的三复合物。小分子可以直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侣蛋白结合上去也可以在空间结构上阻止RAS(ON)蛋白与下游效应蛋白结合，从而抑制下游信号传导。 图9.“三复合物”平台 数据来源：Revolution公司官网，财通证券研究所 基于该“三元复合物”平台，公司开发了一系列直接靶向不同突变亚型的药物，而且不同于G12C抑制剂（如Sot