医药生物行业专题研究：创新药之双抗：靶点组合精彩纷呈，商业化浪潮来袭

/ 医药生物行业专题研究 创新药之双抗：靶点组合精彩纷呈，商业化浪潮来袭 / 2022年12月01日 【投资要点】 双抗在结构和生产工艺方面较单抗药物都更为复杂，理想的双抗较单抗、以及单抗联用具有更大的临床优势，达到1+1>2的效果。 首款国产双抗获批上市，商业化征途开启。我国已有3款双抗药物获批上市，康方生物、康宁杰瑞、百济神州、信达生物、恒瑞医药等超50家国内企业布局。 国内主要的双抗研发模式包括Fast-follow、临床联用已验证的靶点组合、新靶点组合。靶点组合中，已上市双抗的Fastfollow较少，以已验证的靶点为主，主要包括四种组合类型，TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2。在相同靶点组合下，双抗差异化体现在产品所使用的平台技术及结构设计，通过合理的结构设计更好地实现生物学机制。 双抗头对头研究成功将有望成为新的SOC，且凭借双抗本身的优势，有望保持较高的市场竞争力。双抗的临床优效性主要体现在单抗或联合疗法未能实现的功能，如解决联合疗法的高毒性、免疫激动剂单药使用的高毒性等限制。 随着近年来国内药企建立相对成熟的双抗技术平台，在研双抗药物或双抗技术平台逐步授权给其他药企，国内交易合作的数量持续增长，向海外跨过药企授权数量也在不断提升。 【配置建议】 国内超50家药企布局双抗赛道，包括康方生物、康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、信达生物、贝达药业、泽璟制药等。建议关注：1）双抗研发进展较快，有产品进入临床III期且数据较为优秀的公司，如康方生物-B、康宁杰瑞制药-B等；2）技术平台成熟，产品获得海外bigpharma认可，成功对外授权的公司，如和铂医药-B等；3）在研管线丰富，技术平台能力强的公司，如信达生物等。 【风险提示】 药物研发及临床进展存在较大风险； 新药审批和商业化不及预期； 竞争超出预期； 挖掘价值投资成长 强于大市（维持） 东方财富证券研究所 证券分析师：何玮 证书编号：S1160517110001 证券分析师：侯伟青 证书编号：S1160522110001 联系人：侯伟青 电话：021-23586362 相对指数表现 4.79% -2.14% -9.07% -16.00% -22.92% 12/12/14/16/18/110/112/1 -29.85% 医药生物沪深300 相关研究 《关注中医药、医美消费潜力》 2022.05.19 《看好医美机构集中度提升之路》 2022.01.25 《疫情稳定医药整体较高增长，从医保内外寻求投资机会》 2021.12.23 《连锁专科医院发展趋势不变》 2021.08.10 《长期的力量，医药正青春》 2020.12.29 行业研究 医药生物 证券研究报告 2017 正文目录 1.行业概况：被誉为第二代抗体药物，双抗进入高速发展阶段4 1.1.药物机制：双抗生物学机制复杂，较单抗有显著优势4 1.2.研发进展：全球进入高速发展阶段，商业化大潮在即5 1.3.市场空间：受益于多种因素，双抗市场空间持续扩张7 2.靶点选择：仍以已验证的靶点为主，部分创新靶点亦展现出临床优效9 2.1靶点组合：四类经典组合为主，已有三抗/四抗的研发探索9 2.2.研发模式：Fast-follow布局较少，以已验证的靶点为主13 2.2.1采用Fast-follow策略，对已上市双抗靶点进行创新仿制13 2.2.2临床后期及上市产品以已验证的靶点为主，开发风险相对较小15 2.2.3部分未经验证的创新靶点，创新性强伴随高风险15 3.临床考量：实现双靶点的协同效应，同时提升安全性15 3.1.与联用相比：双抗有望达到单抗联用的临床优效性，同时提高安全性17 3.2.与单药相比：双抗有望实现免疫检查点激动剂临床优效的同时，提高安全性19 3.2.1Checkpoint/Checkpoint的双抗设计，以4-1BBxPD-(L)1为例20 3.2.2Checkpoint/TAA的双抗设计，以4-1BBxHER2为例21 4.商业化：海内外产品交易持续升温，国产商业化路径不断探索22 4.1.双抗交易持续升温，国产双抗开启海外授权22 4.2.商业化需要考虑适应症人群及药品可及性，国产双抗卡度尼利商业化值得期待23 5.投资建议25 6.风险提示26 图表目录 图表1：双抗生物机制示意图4 图表2：双抗经典结构示意图4 图表3：双抗全球上市情况5 图表4：2004-2020年全球双抗临床研究数量逐年增长（个）6 图表5：2004-2020年我国双抗临床研究数量逐年增长（个）6 图表6：全球双抗研发格局分析（截止至2021年7月24日）6 图表7：全球双抗适应症分布主要集中于肿瘤治疗6 图表8：国产药企双抗申报数量情况（个）7 图表9：申报临床的管线数量在3家以上的企业7 图表10：全球在临床双抗药物靶点分布7 图表11：中国在临床双抗药物靶点分布7 图表12：全球不同类型抗体药物市场规模（十亿美元，%）8 图表13：中国不同类型抗体药物市场规模（十亿元，%）9 图表14：常见的靶点组合作用机制10 图表15：国内企业Checkpoint1/Checkpoint2靶点组合布局10 图表16：国内企业Checkpoint/TAA；Checkpoint/TGFβ靶点组合布局10 图表17：国内企业CD3/TAA靶点组合布局11 图表18：国内企业抗原双表位/双信号通路靶点组合布局12 图表19：国内企业多抗靶点组合布局12 2017 图表20：代表性多特异性抗体(临床)13 图表21：双抗全球上市及Fast-follow布局情况14 图表22：双抗临床II/III期的产品及公司其他双抗产品16 图表23：联合疗法较单药具有更强的临床缓解率及SAE17 图表24：PD-1/CTLA-4卡度尼利单抗作用机理18 图表25：卡度尼利单抗二、三线治疗含铂化疗治疗失败的复发/转移性宫颈癌临床数据19 图表26：GEN1046的结构示意图20 图表27：GEN1046临床I/IIa期试验治疗相关不良事件20 图表28：GEN1046临床I/IIa期试验治疗有效性21 图表29：2022年以来双抗授权许可情况22 图表30：近年双抗首付款及交易数量（百万美元，个）23 图表31：近年双抗交易总额（百万美元，%）23 图表32：全球已上市双抗商业化情况24 图表33：Hmelibra全球销售额（百万瑞士法郎，%）25 图表34：Blincyto全球销售额（百万美元，%）25 图表34：行业重点关注公司（截至2022年11月28日）26 2017 1.行业概况：被誉为第二代抗体药物，双抗进入高速发展阶段 1.1.药物机制：双抗生物学机制复杂，较单抗有显著优势 双特异性抗体(bispecificantibody，双抗)是通过细胞融合或重组DNA技术制备的人工抗体，具有两个不同抗原结合位点的抗体，因此能够发挥比单抗更复杂的生物学机制。通过对靶点更深入的理解，以及对DNA重组技术、高通量筛选的使用，双抗能够通过不同的生物学作用机制，实现组织特异性杀伤，与单抗单药及联合用药相比，双抗在维持联合用药的高疗效同时，降低了药品毒性，从而提升临床的使用范围。 双抗生物学机制包括通过拉近两个靶点，进行空间重排产生新的药效；利用BsAb一种靶点特异性转运另一特异性靶点背负式运输（Piggybacking）方式，如实现通过组织屏障，或被内吞入细胞后，通过另一结合臂结合第二个靶点，触发下游反应，通过时间维度实现搭载运输功能。 具体来说，生物学机制包括连接癌细胞和免疫细胞等效应细胞或细胞因子，进而增强对靶细胞的杀伤作用（ADCC、ADCP、CDC），或靶向T细胞的免疫检查点提高肿瘤微环境中的T细胞免疫力；可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位，提高肿瘤的选择性，降低非靶向毒性副作用；或者结合同一免疫细胞上不同的免疫检查点，同时阻断/激活下游免疫信号通路，激活或抑制免疫细胞等。 双抗在结构和生产工艺方面较单抗药物都更为复杂，理想的双抗较单抗、以及单抗联用具有更大的临床优势，达到1+1>2的效果。 图表1：双抗生物机制示意图图表2：双抗经典结构示意图 资料来源：Pubmed，东方财富证券研究所资料来源：Pubmed，东方财富证券研究所 1.2.研发进展：全球进入高速发展阶段，商业化大潮在即 全球共八款双抗获批，其中三款为罗氏研发。截至2022年9月，全球共有八款双特异性抗体获批上市，包括TrionPharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索单抗Removab（2017年退市）、安进靶向CD3和CD19的贝林妥欧单抗Blincyto、罗氏靶向FIX和FX的艾美赛珠单抗Hemlibra、强生靶向EGFR和cMet的AmivantamabRybrevant、罗氏靶向VEGF-A和Ang-2的Vabysmo、罗氏靶向CD3和CD20的Lunsumio、康方生物的PD-1/CTLA-4卡度尼利、强生靶向BCMA/CD3的Teclistamab。 首款国产双抗获批上市，商业化征途开启。2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（开坦尼）获批上市，用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。通过阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进T细胞免疫活化，发挥抗肿瘤作用。艾美赛珠单抗（舒友立乐）和贝林妥欧单抗（倍利妥）分别在2018年和2020年在国内获得上市批 准，我国已有3款双抗药物获批上市，康方生物、康宁杰瑞、百济神州、信达 生物、恒瑞医药等超50家国内企业布局。 图表3：双抗全球上市情况 靶点产品名公司适应症FDA/EMA获批NMPA获批 CD3/EpCAMRemovab TrionPharma 用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水 EMA2009年 （已退市） CD3/CD19 Blincyto 安进 用于治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴白血病 FDA2014年 2021年获批，百济神州引入权益 FIX/FXHemlibra罗氏 2017及2018年分别获批用于治疗含Ⅷ因子、不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗 FDA2017年2018.11获批 EGFR/cMet Rybrevant 强生 用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者 FDA2021年5月 VEGF-A/Ang-2Vabysmo罗氏 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME） FDA2022年1 月 CD20/CD3 Lunsumio 罗氏 用于治疗先前至少接受过两次系统治疗的复发性或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者 EMA2022年6月 PD-1/CTLA-4卡度尼利康方生物 用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者 2022年6月29日 BCMA/CD3 Teclistamab 强生 单一疗法用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者 FDA2022年10月25日EMA2022年8月24日 2017 资料来源：中国医药创新促进会，各公司官网，东方财富证券研究所 全球双抗研发风起云涌，我国临床数量仅次于美国。近年来多款双抗产品获批上市，进一步推动全球双抗药物进入高速发展阶段。截至2021-07-24，全球有效研发阶段的双抗药物共有712个，其中处于临床阶段的项目数仅占24%，绝大多数产品处于研发与临床阶段，双抗药物的研发主要集中在肿瘤治疗领域。根据研究，截止至2020年，我国双抗临床试验数量占全球29%，仅次于美国。此外，双抗药物的临床试验主要集中在早期，III期临床试验数量仍然很少。 图表4：2004-2020年全球双抗临床研究数量逐年增长（个） 图表5：2004-2020年我国双抗临床研究数量逐年增长（