2024第3季度：全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告

2024第3季度 全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告 智慧芽生物医药2024年10月 前言 第一章潜力靶点及FIC品种概览 目录 1.12023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 1.22024年上半年潜力靶点FIC品种回顾 1.32024年第3季度潜力靶点FIC品种介绍 第二章潜力单靶点及FIC品种特点 2.1GluK5激动剂 2.2CYP51抑制剂 2.3GPR55拮抗剂 第三章潜力双靶点及FIC品种特点 3.1PD-L1/PARP7双靶点抑制剂 3.2Hsp110/sGC双靶点抑制剂 3.3EZH2/LSD1双靶点抑制剂 3.4DNMT1/HDAC双靶点抑制剂 靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容之一，好的靶点，有机会带来全球近千亿美元的药物市场份额。当前，随着全球新药研发技术的快速推进，越来越多的早期靶点，正在被逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多生物制药技术公司的日常工作内容之一。 FIC（first-in-class），是创新药研究领域的标志性产品产出方向，也是每个药物研发工作者希望做出的成绩。当然，FIC品种的建立与推出，是一项巨大的长期的工程，全程耗时耗力且风险极高。但不可否认的是，对于药物研发工作来说，FIC品种的发现与开发，极具魅力。 ➣本报告在《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》的基础上，更新本年度第3季度进展，持续呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征，争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。 前言 第一章 潜力靶点及FIC品种概览 本部分整体概览2023年度、2024年上半年及2024年第3季度总况。 微信扫一扫 免费查全球海量新药数据 ➣报告中介绍，在过去的一年中CDER批准了55种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。 ➣2024年1月，美国FDA发布了2023年批准上市的新药报告《NewDrugTherapyApprovals 2023》。 ➣其中，共计20款（36%）为first-in-class药物 ，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。 20款FIC品种具体为：Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。 信息源：https://www.fda.gov/media/175253/download?attachmen 信息源：《JournalofMedicinalChemistry》（2024.01-2024.06）；https://pubs.acs.org/loi/jmcmar ➣FDA批准上市的药物，一直以来都是制药行业的重要风向标，其FIC品种占比整体较高，是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高，FIC潜力品种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床I期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也备受关注。 ➣《JournalofMedicinalChemistry》是制药行业创新研究者关注度极高的期刊。通过统计自2024年以来（2024.01-2024.06）期刊提及的FIC品种，共收集到具潜力的FIC单靶点品种5个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂；具潜力的FIC双靶点品种6个，分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双靶点抑制剂、Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L1/CD73双靶点抑制剂 。具体见往期报告《全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告（2024.01-2024.06）》。 信息源：《JournalofMedicinalChemistry》（2024.07-2024.09）；https://pubs.acs.org/loi/jmcmar ➣在已总结2024上半年全球在研的潜力靶点及相应的FIC品种信息的基础上，更新Q3。 ➣共收集到相对具潜力的FIC单靶点品种3个，分别为GluK5激动剂 、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂。 ➣具潜力的FIC双靶点品种4个，分别为PD-L1/PARP7双靶点抑制剂、Hsp110/sGC双靶点抑制剂、EZH2/LSD1双靶点抑制剂、DNMT1/HDAC双靶点抑制剂。 ➣下面，将基于上述单靶点、双靶点技术背景，重点介绍产品特征 ，并进一步对其产品相关的专利保护现状进行信息整合，以尽可能的体现靶点及品种的研发/开发潜力。 第二章 潜力单靶点及FIC品种特点 2024年第3季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为GluK5激动剂、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂。 微信扫一扫 免费查全球海量新药数据 ➣谷氨酸(Glu)，在中枢神经系统方面发挥着至关重要的作用，其不仅能够调控突触活动、维系神经内网的稳定，更是神经细胞损伤以及炎性反应的枢纽。 ➣Glu主要激活两种受体：离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。iGluRs主要分为三种不同的类型：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)受体。其中，近年来关于KA受体的研究热度逐渐升高。 ➣KA受体（KARs）具有双重信号通路特征： 1）内源性谷氨酸通过激活KARs，可诱导亚基的构象变化，促使单价或二价的阳离子流入，从而打开通道。据报道，典型的KARs信号传导可使突触后膜去极化、调节谷氨酸受体启动运输功能。 2）另，KARs可通过作用G蛋白依赖途径激活PLC和PKC，并通过对sAHP的调节，来实现神经元的兴奋、神经递质的释放和谷氨酸受体的运输功能。 信息源：doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108540 HebeiMedicalJournal.doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2023.14.027 ➣2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DomoicAcidasaLeadfortheDiscoveryoftheFirstSelectiveLigandforKainateReceptorSubtype5(GluK5)》的文章。 ➣该研究设计合成了21个天然产物软骨藻酸类似物，并对其进行了kainicacid(KA)受体(gluk1-3,5)的验证。 ➣LBG20304，被证实对GluK5同源受体具有较高的亲和力(IC50=432nM)，对GluK1-3同源亚型的选择性>40倍，对天然AMPA和N-甲基D-天冬氨酸受体的选择性 >100倍。LBG20304对GluK2/5异聚体受体的作用特点证实，在10μM浓度下，LBG20304对GluK2/5受体没有激动剂和拮抗剂的相互作用，而在100μM浓度下，LBG20304对神经元(大鼠)的激动活性较低。 ➣在GluK5的同源模型中，LBG20304的分子动力学模拟表明，它与GluK5受体和一个封闭的配体结合域具有特异性相互作用，从而转化为激动或部分激动活性。 信息源：JMC.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01311 本报告来源于三个皮匠报告站（www.sgpjbg.com）,由用户Id:529794下载,文档Id:179253,下载日期:2024-10-29 ➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“GluK5”，共获得95组申请 （116条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、中国、加拿大、澳大利亚等。 ➣申请（专利权）人，美国地区依次为埃默里大学、费城儿童医院、加利福尼亚大学、礼来 制药、德尔塔根公司等；法国地区依次为法国国家健康医学研究院、蒙彼利埃大学等。 信息源：https://synapse.zhihuiya.com/ ➣进一步对上述专利进行分析发现，极少完全针对于GluK5的专利申请，GluK5大都以部分关键词的状态存在于申请文本当中。 ➣以专利WO2014124651A1为例，发明名称为“Pyrrolidine-2-carboxylicacidderivativesasiglurantagonists”，说明书中也是以描述的方式提及了Gluk5。 信息源：https://synapse.zhihuiya.com/ ➣甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），是一类含亚铁血红素和硫羟基的外源性末端加氧酶，在原核生物体内作为一种可溶性酶游离于胞质，在真核生物体内作为一种膜结合蛋白分布于内质网和线粒体内膜上，参与多种内源性物质和外源性生物制剂的核心代谢过程，同时可作用于人体肝脏降低胆固醇。 ➣CYP51酶可作为针对真菌等微生物病原体的潜力靶点。 ➣具有1,2,4-三唑结构母核的药物及活性化合物是最具有代表性的一类CYP51抑制剂，如Fluconazole、ltraconazole、lodiconazole在内的唑类药物在作用于CYP51靶点时显示出杰出的抗菌活性。但目前临床使用的唑类药物受耐药作用的影响抗菌效 果显著下降，同时各类微生物菌株对抗菌药物产生耐药作用的机制复杂而多变。 信息源：CYP51新颖小分子抑制剂的设计、合成及初步抗菌活性筛选.2019.CNKIdoi.org/10.1016/j.apsb.2023.02.008 ➣2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《AFirst-in-ClassPyrazole-isoxazoleEnhancedAntifungalActivityofVoriconazole:SynergyStudiesinanAzole-ResistantCandidaalbicansStrain,ComputationalInvestigationandinVivoValidationinaGalleriamellonellaFungalInfectionModel》的文章。 ➣该研究发现了FIC类型的吡唑-异噁唑类结构来增强伏立康唑的抗真菌活性。唑类抗真菌药物的广泛和不合理应用导致耐唑白色念珠菌的增加，由此迫切需要联合药物治疗，以提高治疗效果。 ➣上述研究发现了一类FIC类型的吡唑-异噁唑类结构，其中的5b可与伏立康唑联合使用，显示了对白色念珠菌ATCC10231菌株显著的生长抑制作用，下调ERG11(Cyp51)基因的表达，显著降低酵母菌丝形态转换。 ➣通过对白色念珠菌CYP51酶测定和分子对接研究揭示了5b与伏立康唑联合可完全填充CYP51结合位点。使用mellonella模型验证了先前在体外观察到的5b与伏立康唑的协同作用。另，考虑到5b在人角质形成细胞模型中的生物相容性，进一步证明5b是一个有希望深入优化的化合物。 信息源：JMC.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01109 ➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CYP51”，共获得819组申请 （928条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、中国、欧洲专利局、加拿大等。 ➣申请（专利权）人，美国地区依次为Kineta、CapulusTherapeuticsLLC、罗彻斯特大学、齐姆特罗尼克斯催化系统股份有限公司等；中国地区依次为中国医学科学院医学生物技术研究所 、沈阳药科大学、上海爱谱蒂康生物科技有限公司、深圳华大基因科技有限公司等