全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告（2024.01-2024.06）

关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药作为行业的创新先锋，精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大核心产品组成的综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务，以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。 通过运用前沿的大数据和人工智能技术，结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核，智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制，能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据，确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入的数据支持和解决方案。 欢迎免费试用！ 目录 前言 第一章潜力靶点及FIC品种概览 1.12023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 1.22024上半年潜力靶点FIC品种介绍 第二章潜力单靶点及FIC品种特点 2.1RORγ共价抑制剂 2.2Citron抑制剂 2.3ALK2抑制剂 2.4GCN2激动剂 2.5CDC14抑制剂 第三章潜力双靶点及FIC品种特点 3.1EZH2/HSP90双靶点抑制剂 3.2GPX4/CDK双靶点抑制剂 3.3Polθ/PARP双靶点抑制剂 3.4IDH1/NAMPT双靶点抑制剂 3.5PD-L1/EGFR双靶点抑制剂 3.6PD-L1/CD73双靶点抑制剂 参考资料 2 前言 靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容之一，“好”的靶点，往往可以带来全球近千亿美元的药物市场份额。当前，伴随着全球新药研发技术的不断推进，越来越多的“不可成药”靶点，正在被逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多生物制药技术公司的日常工作内容之一。 FIC（first-in-class），是创新药研究领域的标志性产品产出方向，也是每个药物研发工作者希望做出的成绩。当然，FIC品种的建立与推出，是一项巨大的长期工程，全程耗时耗力且 风险极高。但不可否认的是，对于药物研发工作来说，FIC品种的发现与开发，极具魅力。综上，通过梳理总结2024上半年（2024.01-2024.06）全球在研的潜力靶点及相应的FIC品 种特点，以期呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征，争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。 免责声明 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：pengli@patsnap.com 第一章潜力靶点及FIC品种概览 1.12023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 2024年1月，美国FDA发布了2023年批准上市的新药报告《NewDrugTherapyApprovals2023》。报告中介绍，在过去的一年中CDER批准了55种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。 其中，共计20款（36%）为first-in-class药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。 具体为Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。 图1.1-1FDA-CDER近年新药批准情况&2023年FIC品种占比 图片源：https://www.fda.gov/media/175253/download?attachment 1.22024上半年潜力靶点FIC品种介绍 FDA批准上市的药物，一直以来都是制药行业的重要风向标，其FIC品种占比整体较高，是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高，FIC潜力品种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床I期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也备受关注。 《JournalofMedicinalChemistry》是制药行业创新研究者关注度极高的期刊，通过统计自 2024年以来（2024.01-2024.06）期刊提及的FIC品种，共收集到近期具潜力的FIC单靶点品种5个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂；具潜力的FIC双靶点品种6个，分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双靶点抑制剂、Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD- L1/CD73双靶点抑制剂。 图1.2-1《JournalofMedicinalChemistry》（2024.01-2024.06） 图片源：https://pubs.acs.org/loi/jmcmar 第二章潜力单靶点及FIC品种特点 2024年（01-06）周期内，经统计梳理，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂，下面将主要通过靶点的机制特点、FIC品种特点、靶点产品对应的专利特点（基于智慧芽新药情报库 -专利检索）进行分析。 2.1RORγ共价抑制剂 2.1.1作用机制 维甲酸受体相关孤儿受体（retinoicacidreceptor-relatedorphanreceptor，ROR）是核受体家族中一类重要的孤儿受体。该受体家族包括3个亚型，即RORa、RORβ和RORγ。 据文献报道，RORγ因其在辅助性T细胞17（Th17）的分化、发展中发挥重要作用而引起了广泛关注。研究发现Th17细胞是免疫疾病中重要的效应细胞，这种细胞可以产生白细胞介素17（IL-17）和其他细胞介素。而IL-17是炎症发展和各种自身免疫疾病关键的促炎细胞因子，如与多发性硬化症、类风湿性关节炎等密切相关。抑制RORγ将有效抑制Th17细胞分化，从而调控IL-17细胞因子的生成和分泌水平，最终影响免疫系统的应答。 另一方面，一些研究也揭示了RORγ在各种癌症的起始和进展中的关键作用，包括多发性 骨髓瘤、肝癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌和前列腺癌。如，在去势抵抗性前列腺癌中，RORγ显著过表达和扩增，并且是AR过表达和异常信号转导的关键决定因素。 图2.1-1RORγ在不同类型癌症中的功能&作用机制模型 图片源：BiochemicalPharmacology（2022）.doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114725 2.1.2FIC-RORγ共价抑制剂 2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DiscoveryoftheFirst-in-ClassRORγCovalentInhibitorsforTreatmentofCastration-ResistantProstateCancer》的文章。 该研究是在已有众多RORγ非共价抑制剂的基础上，开发了一类FIC类型的RORγ共价抑制剂。根据构效关系的研究，找到一个明确的作用位点（Cys320），基于此该研究引入相应基团（丙烯酰胺弹头）并设计了一类RORγ共价抑制剂，且通过质谱技术验证了共价抑制机制。 在经过多轮结构优化后，化合物29被选定为重点结构，并依次通过共价结合模型、细胞凋 亡诱导、AR靶基因的抑制试验、药代动力学研究、CRPC异种移植瘤模型的肿瘤增殖等试验进行研究。 图2.1-2FIC-RORγ共价抑制剂相关研究 图片源：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02063 2.1.3RORγ相关专利申请特点 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“RORγ”，共获得3948组申请 （5480条专利申请），受理局申请数量依次为美国、中国、世界知识产权组织、日本、欧洲专利局、韩国、中国香港等。 申请（专利权）人，美国地区依次为美国强生公司、美国百时美施贵宝公司、吉利德科学 公司、艾伯维、默克公司等；中国地区依次为江苏恒瑞医药集团有限公司、浙江东阳光健康药业有限公司、复旦大学、中国药科大学、励缔（杭州）医药、四川科伦博泰等。 图2.1-3“RORγ”申请（专利权）人分析 以申请人“江苏恒瑞医药集团有限公司”为例，受理局选择“中国”，共获得14组申请（25条专利结果）。近期的1件授权专利CN112135611B，发明名称为“作为维甲酸相关孤儿受体γ （RORγ）的调节剂的苯并咪唑衍生物及其药物用途”，权12保护的化合物结构见下图。 图2.1-4专利CN112135611B权12具体内容 再以申请人“美国百时美施贵宝公司”为例，受理局选择“中国”，共获得17组申请（26条专利结果）。近期的1件授权专利CN107709295B，发明名称为“作为RORγ调节剂的三环砜类”，权4保护的部分化合物结构见下图。 图2.1-5专利CN107709295B权4具体内容 2.2Citron抑制剂 2.2.1作用机制 Citronkinase（CITK），是一种AGC家族的丝/苏氨酸激酶。据文献报道，全球首次分离出Citron是用酵母双杂交的方法，其用RhoC作为诱饵，筛选小鼠胚胎cDNA库并获得30个克隆体与RhoC诱饵相互作用。其中一个单一的克隆体，命名为香橼。 在多种细胞通路中，Rho蛋白都发挥着通路开关或信号转导转移的作用，而CIT作为Rho蛋白的一种效应器，与Rho蛋白结合后参与胞质分裂。CIT可以促进胞质分裂，并通过多种蛋白组件对中间体进行调控，CIT的这种作用机制奠定了其在多种疾病中的研究基础。 有研究证实，CIT基因在肝癌细胞中高表达，敲除CIT基因可以抑制肝癌细胞增殖，并通过阻断胞质分裂抑制SMMC-7721（肝癌细胞系）细胞的体内成瘤能力。另，在多发性骨髓瘤中也有Citronkinase的相关研究，即CIT基因高表达的MM患者的总生存率明显低于CIT基 因低表达的MM患者，也基于此进行了相关研究工作。 图2.2-1CIT基因表达水平与OS的相关性举例 2.2.2FIC-Citron抑制剂 图片源：Bloodadvances.doi.org/10.1182/bloodadvances.2018028456 2024年，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《DiscoveryandCharacterizationofSelective，First-in-ClassInhibitorsofCitronKinase》的文章。 文章指出，CITK的研究基础往往集中于泛靶点抑制剂，早期发现的具有CITK抑制活性的化合物，活性大都在1~2μM（IC50），其中最具吸引力的CITK抑制剂为Y-39983，活性在150nM左右。 总的来说，目前尚无选择性CITK抑制剂，研究者基于早前的研究基础，经SAR分析，对构象结构、头部氨基结构、双芳基环结构、铰链结构等优化，开发出一种新型的CITK化学探针C3TD879，可有效抑制CITK的活性（生化IC50值为12nM）、选择性（＞373种激酶至少17倍），并展现了良好的细胞活性和体内DMPK特性。 图2.2-2Citron抑制剂的相关研究 2.3.2Citron相关专利申请特点 图片源：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01807 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“Citronkinaseinhibitors”，共 获得2904组申请（4081条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大等。 申请（专利权）人，主要以美国和瑞士进行分布，