创新药周报：小分子D1/D5多巴胺受体部分激动剂单药治疗帕金森病III期数据积极

证券研究报告 创新药周报20240929： 小分子D1/D5多巴胺受体部分激动剂单药治疗帕金森病III期数据积极 2024-9-29 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 全世界约有1000万帕金森病（PD）患者，其中，美国患者约100万人，每年新确诊人数约6万人，且仍有数以千计的患者尚未发现。帕金森病发病率随年龄增长而增加，平均发病年龄为60岁，但有大约10%的患者在50岁之前就确诊为帕金森病。帕金森病男性的发病率略高于女性。 帕金森病是一种慢性神经退行性疾病，主要症状为渐进性的身体运动功能减退，包括动作迟缓、僵硬、震颤、难以保持平衡、自主活动丧失等。 帕金森运动症状的主要驱动因素为大脑中产生多巴胺的神经元的丧失。多巴胺作为一种神经递质，通过参与大脑中负责运动控制的纹状体、丘脑和运动皮层之间复杂的相互作用来驱动运动功能。帕金森病患者的大脑黑质中，产生多巴胺的神经元会丢失，导致纹状体中的多巴胺水平降低，最终导致帕金森运动症状。 在两种多巴胺受体亚型中，D1/D5受体亚型在神经元亚型中表达，其功能是调节从丘脑到大脑皮层的信号传导，这条通路被称为直接运动通路，负责适当启动运动活动。由另一组神经元表达的D2/D3受体亚型间接调节从丘脑到大脑皮层的信号传递，这条间接运动通路可抑制运动活动。这两组神经元之间的平衡可实现适当的运动控制。 ┃帕金森运动症状驱动因素 目前PD的治疗药物主要是减轻PD的临床症状，然而，临床中仍急需大量可延缓或预防PD恶化的药物。 左旋多巴（L-DOPA或LD）用于治疗PD已有40多年的历史，目前仍是减轻PD临床症状最有效的治疗方法。多巴胺不能穿过血脑屏障，而左旋多巴则可以穿过血脑屏障进入颅内，并在颅内代谢成多巴胺。然而左旋多巴有明显的缺点： 1.用药频繁，每天平均需服用5次。由于其半衰期较短，患者会出现运动能力波动 （Motorfluctuations）或“开-关”(on-off）波动。“开”期（on-time）是指帕金森病药物有效期间，患者运动和非运动症状得到控制。“关”期（off-time）是指帕金森症状在两次服药之间再次出现。 2.早期治疗效果明显，但该效果一般只能维持1~5年。随着病情进一步恶化，左旋多巴的治疗效果将逐渐减弱，以至很难再控制患者出现的症状，进而病情进一步发展为运动并发症障碍。 其他的PD药物包括儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂和单胺氧化酶（MAO）抑制剂。这两类药物的使用可以减低左旋多巴的服药剂量。由于COMT酶可大大降低左旋多巴通过血脑屏障的水平，所以使用COMT抑制剂可以延长L-DOPA在血浆中的半衰期以及稳定L-DOPA的血药浓度和脑内药物浓度。MAO抑制剂则可降低颅内多巴胺的氧化代谢。 在治疗PD的整个过程中，没有一种单一的治疗方法是完全有效的。由于PD具有易变性，因此PD的治疗应根据疾病的不同阶段以及病情的严重程度进行针对性治疗，采取高度个性化治疗原则。 ┃帕金森病治疗药物及机制 艾伯维长期以来致力于为神经疾病提供治疗方案，其神经科学药物组合包括已上市的抗精神病药物Vraylar、两款偏头痛新药Ubrelvy和Qulipta等，以及在研的帕金森药物ABBV-951以及阿尔兹海默症药物ABBV-916等。2024年上半年，艾伯维神经领域实现了41.27亿美元的全球收入，同比增长15.6%。 2023年12月6日，艾伯维宣布将以87亿美元收购神经科学药物制造商CerevelTherapeutics，每股价格为45美元。Cerevel成立于2018年，2020年上市，艾伯维在宣布收购时表示，与Cerevel的交易使其在神经治疗领域获得了更丰富的药物产品管线，涵盖精神分裂症、癫痫、帕金森病和痴呆症相关的中晚期药物，且具有“十亿美元分子”的销售潜力。 Tavapadon是Cerevel管线中的first-in-class也是only-in-class的多巴胺D1/D5选择性部分激动剂，可在早期帕金森病中发挥作用，有望成为艾伯维现有的针对晚 期帕金森病运动症状疗法ABBV-951的补充药物。 ┃艾伯维与Cerevel的管线互补 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 5资料来源：艾伯维官网，艾伯维《AbbVieCerevelAcquisition》，华创证券 Tavapadon是一款高选择性的小分子D1/D5多巴胺受体部分激动剂。通过选择性激活黑质通路上的D1/D5多巴胺受体，tavapadon可以在提供适当的多巴胺信号平衡以改善运动控制的同时，避免像非选择性刺激多巴胺受体的药物一样对D2/D3产生过度刺激。过度刺激被认为是当前多巴胺激动剂许多副作用的根源（如日间镇静或嗜睡、冲动控制能力下降以及出现幻觉等精神症状的风险）。多巴胺受体完全激动剂会导致的受体过度兴奋和脱敏现象，这种现象会导致运动障碍和“关”期延长。 Tavapadon半衰期为24小时，可实现每日一次给药，通过减少频繁服药可进一步避免多巴胺受体的过度激活。Tavapadon目前正在被开发为每日一次的帕金森病治疗药物，既可作为单一疗法，也可作为左旋多巴的辅助疗法。 ┃Tavapadon相较传统药物左旋多巴的治疗优势 目前，一共包含4项研究的TEMPO临床系列正在评估tavapadon在帕金森病患者中的疗效、安全性和耐受性，包括： •两项治疗早期帕金森病患者的单药III期试验TEMPO-1（设置5mg和15mg两个固定剂量试验组）和TEMPO-2（使用5-15mg灵活剂量）； •一项晚期帕金森病辅助治疗的III期试验TEMPO-3，使用5-15mg灵活剂量； •一项开放标签扩展（OLE）试验TEMPO-4，评估tavapadon的长期安全性和耐受性。 TEMPO-1和TEMPO-2是为期27周的III期双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验，旨在评估口服两种固定剂量（TEMPO-1）或口服5-15mg灵活剂量的tavapadon作为单药治疗早期帕金森病的疗效、安全性和耐受性。其主要终点是运动障碍协会-帕金森病统一评分量表（MDS-UPDRS）第II和第III部分综合评分与基线相比的变化。MDS-UPDRS可用于评估帕金森病的各个方面，包括日常生活中的非运动和运动体验以及运动并发症。第II部分包含日常生活运动体验的13个子评分，第III部分包含基于18个项目的33个子评分，多个项目对身体的右、左或其他身体分布进行了运动检查。每部分的子评分相加可计算出总分。第II部分+第III部分的每个子评分都有5个级别：0=正常、1=轻度、2=轻度、3=中度和4=重度，两个部分总分范围为0-184分（52分+132分）。分数越高，严重程度越大。与基线相比的负变化代表运动功能有所改善。 TEMPO-3是一项为期27周的III期双盲、随机、安慰剂对照、平行组、灵活剂量试验，旨在评估tavapadon作为晚期帕金森病LD辅助疗法的疗效、安全性和耐受性。患者可通过家庭日记（即Hauser日记）评估其运动功能状态。Hauser日记要求参与者每30分钟内对自己的活动能力进行评分，并记录改时间段主要状态，即：1、无运动障碍的“开”期；2、运动障碍不造成困扰的“开”期；3、运动障碍造成困扰的“开”期；4、“关”期和5、睡眠。主要终点是根据自我填写的Hauser日记的两天平均值计算无运动障碍的“开”期总时间与基线相比的变化。主要次要终点包括每日“关”期总时间与基线相比的变化、试验中较早时间点“开”期和“关”期总时间与基线相比的变化，以及MDS-UPDRS第I、II和III部分评分与基线相比的变化。 9月26日，艾伯维宣布其针对早期帕金森病的tavapadon单药治疗的关键性III期TEMPO-1试验取得了积极的初步结果。 TEMPO-1试验使用两种固定剂量（5mg和15mg，每日一次）的tavapadon单药治疗早期帕金森病成人患者，试验达到主要终点：第26周时，根据MDS-UPDRS第II和第III部分的综合评分，与安慰剂相比，接受tavapadon治疗的两个剂量组患者的症状较基线都有统计学意义上的显著改善： •安慰剂：+1.8 •5mg：-9.7，15mg：-10.2，各治疗组相较安慰剂p<0.0001 TEMPO-1试验还达到了关键的次要终点，即在第26周时，与安慰剂相比，两个tavapadon剂量组在日常生活体验的运动方面（MDS-UPDRS第II部分）都有统计学意义和临床意义的改善。 Tavapadon安全性与耐受性良好，TEMPO-1试验中观察到的安全性与之前的临床试验一致。 TEMPO-1研究的全部结果将在未来的医学会议上提交，并用于支持将tavapadon作为帕金森病治疗药物的监管申请。预计tavapadon的III 期灵活剂量单药治疗试验TEMPO-2将于2024年底得出初步结果。 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 荣昌生物-B（+44.22%）思路迪（+41.20%）科济药业（+39.87%）荣昌生物（+32.59%）君实生物-B（+28.11%） 跌幅前5分别为： 拓臻生物（-14.67%）荃信生物（-12.86%）永泰生物-B（-9.86%）天演药业（-6.75%）友芝友生物-B（-3.90%） 44.2 41.2 39.9 32.6 28.1 23.6 19.219.620.120.5 21.4 12.612.713.213.413.613.614.0 14.314.414.614.815.015.315.615.8 16.917.017.217.818.418.418.5 11.011.2 12.3 8.18.18.28.2 8.78.99.09.09.49.59.69.89.810.1 5.15.15.65.86.06.46.46.56.5 0.00.0 0.81.11.51.8 2.82.93.23.33.43.63.83.9 1.91.3 3.9 6.7 9.9 12.9 14.7 50 证券研究报告 40 30 20 10 0 (10) (20) -H -H -H -N -H -H -N -N -H 拓荃永天友创汉科嘉中海传康诺康百万云亚先金百兆诺三博泽翰和天百再迈圣百加和歌信再和康首中和贝益乐神石迪北腾恒前亚君华康巨盟智百微君迈基艾开来艾欧凯宜德君荣科思荣臻信泰演芝胜霖伦和国创奇诺诚方利春顶盛声斯济科诚生安璟森铂境济鼎博诺济科誉礼达鼎黄乃药生黄达方普州药哲海盛瑞沿虹圣领宁诺科翔奥芯实威石迪拓凯力康因明琪实昌济路昌 友博抗亚健 泰体华 瑞健国华健 思德细康胞成 泰杰泰瑞 斯维昂迪视科 Biotech公司最新市值（亿元） 证券研究报告 3500 3105 3000 2500 2203 2000 1500 1158 1000 500 0 685654628 526 355 273247237221205 16916616216115715714811911411199969590 7573545149494847403533333028