创新药周报：赛诺菲BTKi rilzabrutinib治疗ITP III期试验取得积极结果

证券研究报告 创新药周报20241110： 赛诺菲BTKirilzabrutinib治疗ITPIII期试验取得积极结果 本报告由华创证券有限责任公司编制 2024-11-10 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 联系人段江瑶 邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com @2021华创版权所有 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 免疫性血小板减少症（ITP） 证券研究报告 免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，其特点是免疫介导的血小板破坏和血小板生成障碍，使血小板计数从正常水平的1.5-4.5×105/μL降至1×105/μL以下，导致出血和血栓形成风险增加以及生活质量下降。估计ITP全球发病率为每10万人10-23人，在普通人群（包括18岁以下患者）中的发病率约为每10万人-年（person-years）2-4人。 ITP目前的治疗方法主要是降低血小板破坏率或刺激血小板生成以预防出血。对于成人ITP患者，一线疗法包括静脉注射免疫球蛋白 （IVIG）、皮质类固醇（CS）和抗D（一种针对红细胞上的Rh因子的抗体）。尽管大多数患者对最初的CS治疗有反应，但反应通常并不 持久，且伴有明显的毒性。 对于复发性ITP患者，可使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）或利妥昔单抗，持久治疗反应率为60-80%。对于难治性疾病患者，进行脾脏切除术可获得充分的应答；然而，脾切除术可能会带来短期的手术相关并发症以及长期的血栓形成和感染风险增加。需要持续治疗的严重慢性ITP患者和对当前治疗无效的患者的疾病负担更重，死亡率高于普通患者人群。 尽管有多种疗法可供选择，但ITP仍需要更安全的疗法，以实现血小板计数的持久增加、延长缓解期、消除皮质类固醇的使用和相关的长期毒性作用，并改善生活质量。 ITP的病理生理学包括针对表面抗原（如糖蛋白αIIbβ3[GPIIb/IIIA]、GPIa/IIa和/或GPIb-IX-V）的致病性抗血小板IgG自身抗体。自身抗体与血小板糖蛋白结合后，通过自身抗体与巨噬细胞上的Fcγ受体（FcγRs）结合、肝脏Kupffer细胞上的C型凝集素受体（CLEC4F）清除血小板、膜攻击复合体对血小板的裂解和/或经典补体途径激活导致的吞噬作用等，最终导致血小板吞噬。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 资料来源：DavidJ.Kuteretal.，Rilzabrutinib,anOralBTKInhibitor,inImmuneThrombocytopenia，DavidJ.Kuteretal.，Rilzabrutinibversusplaceboinadultsandadolescentswithpersistentorchronicimmunethrombocytopenia:LUNA3phaseIIIstudy，华创证券 3 BTK抑制剂展现自免治疗潜力 证券研究报告 BTK（Bruton’styrosinekinase，布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）是一种调节B细胞发育和活化的酶，在B细胞淋巴瘤中发挥关键致病作用，抑制BTK活性可阻断BCR 下游信号通路活化，造成B细胞黏附和迁移受阻，最终导致B细胞淋巴瘤的缩小或消失。 除了调控B细胞及BCR信号通路外，BTK也参与先天性免疫系统髓系细胞（如巨噬细胞和小胶质细胞）的活化，可以在FcεR及FcγR信号通路下游调控免疫细胞信号传导。 通过两种不同的途径，BTK抑制可减少自身抗体的产生，并通过FcγR及FcεR诱导的肥大细胞脱颗粒、粒细胞迁移和介质释放抑制巨噬细胞功能，从而靶向参与 炎症和自身免疫的多个途径。因此，BTKi具备治疗多种B细胞相关的自免疾病的潜力，包括原发性ITP、系统性红斑狼疮（SLE）以及多发性硬化（MS）等。 ┃BTK调控信号通路及对应潜在适应症 资料来源：DavidJ.Kuteretal，Rilzabrutinib,anOralBTKInhibitor,inImmune BTK抑制剂治疗自免疾病竞争格局 证券研究报告 名称 公司 ITP SLE MS 哮喘 AIHA CSU NMO 其他 奥布替尼 诺诚健华 III期 II期 II期 I期 rilzabrutinib 赛诺菲 III期 II期 II期 II期 AD（II期）、IgG4相关性疾病（II期） 泽布替尼 百济神州 II期 II期 II期 狼疮性肾炎（II期） fenebrutinib 罗氏 III期 II期 RA（III期） evobrutinib 默克 II期 III期 elsubrutinib 艾伯维 II期 remibrutinib 诺华 III期 II期 III期 AD（I期） tolebrutinib 赛诺菲 III期 匹妥布替尼 礼来/RedxPharma II期 BIIB091 Biogen II期 洛布替尼 麓鹏制药 I期 I期 CX1440 澳津生物/三因泰医药 I/II期 IND IND IND IND XNW1011 中国抗体/云顶新耀/信诺维 I期 IND IND TQB3702 正大天晴 I期 IND AC0058TA SorrentoTherapeutics I期 HZ-A-018 禹正医药/和正医药 IND IND IND JDB175 嘉葆药银 IND ZXBT-1158 必贝特/真兴医药 IND 伊布替尼 强生/艾伯维/Celera II期 阿可替尼 阿斯利康/Astellas II期 tirabrutinib 吉利德/Ono II期 干燥综合征（II期） TL-925 IntegraLifeSciences 过敏性结膜炎（II期）、干眼病（II期） edralbrutinib Eternity/瑞石生物/TG II期 膜性肾病（II期） HBW-3220 海博为药业 肾小球肾炎（IND） TAS5315 TaihoPharmaceutical II期 WXFL10230486 人福医药 II期 赛诺菲：通过37亿美元收购获得BTKirilzabrutinib 证券研究报告 Rilzabrutinib是一款口服、可逆的共价BTK抑制剂，专门用于治疗免疫介导疾病。Rilzabrutinib可通过双重作用机制发挥治疗效果：(1)抑制B细胞活化； (2)干扰脾脏和肝脏中FcγR对抗体包被细胞的吞噬作用。2020年，赛诺菲在以37亿美元收购PrincipiaBiopharma后获得rilzabrutinib。 Rilzabrutinib含有共价和非共价结合区域，这使得它能以高效力和长停留时间与BTK结合，并且限制与非靶激酶的结合；它也不会永久性地修饰蛋白质和肽。此外，rilzabrutinib的半衰期短（约3-4h），靶点占有率持久（4h内大于90%，24h内持续保持高占有率），可在在有限的药物暴露下实现持久抑制，实现快速起效的同时，降低脱靶毒性的可能性。 与非选择性、不可逆的BTK抑制相比，rilzabrutinib不会改变ITP患者或健康志愿者的血小板聚集，因此似乎不会导致出血问题。此外，在许多其他不可逆BTK抑制剂中观察到了潜在不良出血和心脏反应，而一项由两部分组成的I期研究显示，在健康志愿者（n=51）中，rilzabrutinib（即使是超治疗剂量）对心脏再极化（心电图参数，包括校正QT间期）没有临床相关影响。 ┃Rilzabrutinib结合区域带来高激酶选择性┃Rilzabrutinib对5种激酶的IC50 资料来源：ClaireLLangrishetal.，PreclinicalEfficacyandAnti-InflammatoryMechanismsofAction Rilzabrutinib开展ITP治疗III期临床LUNA3 证券研究报告 LUNA3（NCT04562766）是一项随机、多中心III期研究，旨在评估rilzabrutinib与安慰剂在成人和青少年持续性或慢性ITP患者中的疗效和安全性。 LUNA3的拟入组患者将进入为期28天的筛查期，符合条件的患者将按2:1的比例随机接受每日一次口服400mgrilzabrutinib治疗或口服血小板抑制剂治疗，并可选择接受稳定剂量的标准CS和/或TPO-RA治疗。 随机化按脾脏切除情况和疾病严重程度（血小板计数<15×109/L与⩾15×109/L）进行分层，成人患者和青少年患者分别进行随机化。随机分组后，患者将接受24周的盲法治疗期，随后是28周的开放标签期（所有患者都接受rilzabrutinib治疗），最后是4周的安全随访或长期延长期（LTE）。LUNA3的主要终点是持久的血小板应答，即在24周双盲治疗期的最后12周中，在没有抢救治疗的情况下至少有8周血小板计数达到或超过50,000/μL的参与者比例。次要终点包括血小板出现反应的周数和时间、抢救疗法的使用以及身体疲劳和出血评分。 ┃LUNA3试验设计 资料来源：DavidJ.Kuteretal.,Rilzabrutinibversusplaceboinadultsandadolescents 赛诺菲：即将就rilzabrutinib治疗ITP向FDA递交监管申请 证券研究报告 11月6日，赛诺菲在2024ASH年会上公布了rilzabrutinib在III期临床LUNA3中的积极结果。 数据显示，23%的免疫性血小板减少症（ITP）成年患者达到了主要终点，而安慰剂组则无一患者达标。赛诺菲正为该疗法用于ITP治疗向FDA提交监管申请做准备。 截至2024年3月14日，试验的202名随机成人（rilzabrutinibn=133，安慰剂n=69）的中位基线年龄为47岁（范围为18-80岁），中位基线血小板计数为15×109/L，46%的患者之前接受过5次ITP治疗（包括两组中28%的患者接受过脾切除术）。接受Rilzabrutinib治疗患者的中位ITP持续时间较安慰剂治疗患者更长，分别为8.1年（范围：0.3-52.2）以及6.2年（范围：0.3-35.8）。 65%（86/133）rilzabrutinib治疗患者与33%（23/69）安慰剂治疗患者均出现血小板应答。23%接受rilzabrutinib患者（31/133）与0%接受安慰剂患者达到了持久应答的主要终点（P＜0.0001）。 与安慰剂相比，rilzabrutinib在所有次要疗效终点上都有显著改善。Rilzabrutinib组达到首次血小板计数≥50×109/L或≥30<50×109/L且较基线翻倍的中位时间为36天(95%CI,22-44)，而安慰剂组未达标（HR=3.1[95%,1.9-4.9]；P<0.0001）。在随机接受rilzabrutinib治疗并获得应答的患者中，首次血小板应答的中位时间为15天（2-99天）。与安慰剂相比，rilzabrutinib能显著减少52%的抢救治疗需求 （P=0.0007）；在疲劳（ITP-PAQitem10）和出血（perIBLS）方面，rilzabrutinib组也分别观察到有显著临床意义的改善。 Rilzabrutinib和安慰剂患者发生全因、任何级别不良事件（AEs）和严重AEs（SAEs）的比例相似；发生2级消化道AEs的比例相当，分别为6%和4%。Rilzabrutinib与安慰剂