创新药周报：ER PROTAC ARV-471治疗2L+ER+乳腺癌展现BIC潜力

证券研究报告 创新药周报20240519： ERPROTACARV-471治疗2L+ER+乳腺癌展现BIC潜力 2024-5-19 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 乳腺癌的分型以及治疗 证券研究报告 乳腺癌的分子分型对于指导临床治疗和判断预后起到重要作用。目前，临床上一般将穿刺或乳腺手术等方法取得的组织标本进行免疫组织化学（IHC）检测，在得到ER、PR、HER2、Ki-67等指标的表达情况后，最终确定合适的治疗方案。 •雌激素和黄体酮都是人体天然存在的激素，可调节细胞生长、增殖、发育和分化。乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，根据激素受体的表达情况，乳腺癌可分为雌激素受体（ER）阳性、黄体酮受体（PR）阳性和激素受体（HR）阴性。ER/PR阳性患者可选择以阻断癌细胞激素为目的的内分泌治疗。 •人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白是HER2基因表达的产物，是细胞生长、分化和存活的重要调节因子。如果IHC检测结果为0，则该肿瘤为HER2阴性，这类肿瘤对针对HER2的药物治疗往往没有反应；如果IHC结果为1+，则该肿瘤为HER2低表达；如果IHC结果为2+，则无法明确肿瘤的HER2状态，需要进一步进行FISH检测；如果IHC结果为3+，则该肿瘤为HER2阳性，可使用抗HER2靶向治疗。 •Ki-67是一种增殖细胞核抗原，Ki-67百分数越高，肿瘤增殖越快，组织分化越差。 ┃乳腺癌分子分型 分子分型 指标 HER2 ER PR Ki-67 HER2阳性（HR阴性） + - - 任何 HER2阳性（HR阳性） + + 任何 任何 三阴型 - - - 任何 LuminalA型 - + +且高表达 低表达 LuminalB型（HER2阴性） - + 低表达或- 高表达 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 3资料来源：Mayoclinic，2023CSCO乳腺癌指南， https://www.jiaxuejiyin.com/plus/view.php?aid=541,华创证券 药品名称 公司 治疗机制 乳腺癌研发阶段 氟维司群 阿斯利康 选择性ER降解剂 批准上市 艾拉司群 赛生药业/Menarini 选择性ER降解剂 批准上市 拉索昔芬 Sermonix/Azure/复宏汉霖 ER调节剂 III期临床 camizestrant 阿斯利康 选择性ER降解剂 III期临床 giredestrant 罗氏 选择性ER降解剂 III期临床 imlunestrant 礼来 选择性ER降解剂 III期临床 palazestrant OlemaPharmaceuticals 选择性ER降解剂 III期临床 taragarestrant 益方生物 选择性ER降解剂 III期临床 vepdegestrant 辉瑞/Arvinas ERPROTAC III期临床 内昔芬 AtossaTherapeutics ER调节剂 II期临床 TFX06 扬厉医药 选择性ER降解剂 I/II期临床 borestrant EnhancedBio 选择性ER降解剂 I/II期临床 AC0682 冰洲石生物 ERαPROTAC I期临床 AC699 冰洲石生物 ER降解剂 I期临床 AND019 安道药业 选择性ER降解剂 I期临床 FWD1802 福沃药业 选择性ER降解剂 I期临床 HRS8807 恒瑞医药 ER拮抗剂 I期临床 LSZ102 诺华 选择性ER降解剂 I期临床 LX-039 罗欣药业/药明康德 选择性ER降解剂 I期临床 SCO-120 SPARC 选择性ER降解剂 I期临床 SIM0270 先声药业 选择性ER降解剂 I期临床 TTC-352 TTCOncology ER部分激动剂 I期临床 rintodestrant G1Therapeutics 选择性ER降解剂 I期临床 HER2阴性、激素受体阳性（HR+/HER2-）乳腺癌为LuminalA型乳腺癌，具有肿瘤生长较慢、扩散性较弱的特点，是预后最好的乳腺癌类型。HER2- /HR+乳腺癌占所有乳腺癌的45-50%。 内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的标准疗法。内分泌疗法机制繁多，较为常见的有：芳香化酶抑制剂（AI），通过抑制癌组织中的芳香化酶活性，降低雌激素水平达到抑制癌细胞增殖的作用，代表药物来曲唑及依西美坦；选择性ER调节剂（SERM），可通过竞争性结合ER以抑制雌激素作用，代表药物他莫昔芬；选择性ER下调剂（SERD），可通过下调ER水平和活性，全面抑制ER信号通路，代表药物氟维司群。 然而，内分泌治疗有两个主要问题：耐药以及给药方式不变。研究表明，除了部分原发耐药患者，原内分泌敏感患者也可能因为雌激素受体通路（如ESR1突变）或上游生长因子信号通路（如PI3K/Akt/mTOR通路）的改变而发展出继发性耐药。此外，传统的SERD药物往往为注射剂，因此目前对口服制剂的开发存在一定的需求。目前，内分泌治疗联合分子靶向治疗（例如CDK4/6抑制剂）可以解决部分内分泌治疗耐药问题。 利用天然的蛋白降解体系的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）疗法不仅针对内分泌治疗耐药的患者疗效出色，针对CDK4/6抑制剂经治患者也取得了不俗的疗效，是目前治疗HER2-/HR+乳腺癌最具前景的疗法之一。 ┃靶向ER或PR的乳腺癌疗法 泛素-蛋白酶体系统（UPS），即泛素介导的蛋白降解系统，是细胞调节蛋白质水平的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解，用于降解细胞内受损或不再需要的蛋白质，降解的异常往往会导致肿瘤等疾病的发生。泛素分子能在一系列酶作用下选出靶蛋白分子并对其进行特异性修饰，并指导靶蛋白在蛋白酶处被降解成为短肽或氨基酸。E3泛素连接酶能在靶蛋白上形成聚泛素链，是UPS系统识别被降解蛋白的关键。 PROTAC又名蛋白降解剂，是一种双功能小分子，通过同时与靶蛋白及E3结合，使本来不能与E3结合的靶蛋白泛素化进而被蛋白酶体识别并降解。与传统的针对蛋白激酶活性位点的小分子不同，PROTAC的靶蛋白可以是没有明显活性位点的蛋白质，使其能够作用在以往被认为“不可成药”的蛋白上。此外，PROTAC在靶蛋白降解上只起催化作用，意味着其自身的化学性质不会在降解过程中发生变化，因此可以一直被循环使用。 相比传统内分泌治疗，靶向ER的PROTAC仅仅通过诱导ER的有效降解发挥疗效，并不会导致耐药性。 ┃PROTAC作用机制 2024年5月17日，Arvinas和辉瑞公布了其first-in-class雌激素受体（ER）PROTACvepdegestrant联合CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）的临床Ib期试验ARV-471-mBC-101的积极数据。Vepdegestrant采用口服的给药方式，可降解野生型和ESR1突变型的ER，并直接抑制ER信号通路。 目前，Arvinas和辉瑞正在多项临床试验中评估vepdegestrant单药及作为联合疗法时的疗效，适应症包括治疗ER+/HER2-乳腺癌的新辅助疗法（II期）、一线疗法III期）以及二/三线疗法（III期及多个II期）。 Arvinas是一家处于临床阶段的生物技术公司，致力于通过专利技术平台发现、开发和商业化能降解致病蛋白的疗法。Arvinas有四个处于临床阶段的研究项目：用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的vepdegestrant（ARV-471），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的ARV-766和bavdegalutamide，以及用于治疗神经退行性疾病的ARV-102。2021年，辉瑞与Arvinas就vepdegestrant达成全球协议，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元首付款，并向Arvinas进行3.5亿美元权益投资。两家公司将平摊vepdegestrant全球开发成本、商业化费用和利润。 ┃Arvinas在研临床管线┃Arvinas在研临床管线 此次更新结果的Ib期ARV-471-mBC-101试验纳入46名接受过大量预处理的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者，患者的中位治疗次数为四次（针对转移性癌症的中位治疗数为3次），其中87%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗，80%的患者接受过氟维司群治疗，78%的患者接受过化疗，48%的患者接受过针对转移性癌症的化疗。患者治疗周期为28天，包括21天治疗期以及7天非治疗期。治疗期中，患者每天口服一次180mg（n=2）、200mg（III期试验推荐剂量，n=21）、400mg（n=3）或500mg（n=20）vepdegestrant，外加每天一次口服125mgpalbociclib。 在5月17公布的更新数据中，患者的临床获益率（CBR，定义为确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥24周的比率）为63%，其中ESR1突变患者的CBR为72% （n=29），ESR1野生型患者的CBR为53%（n=15）；当使用III期试验推荐剂量（RP3D）200mg时（n=21），CBR为67%，其中ESR1突变患者的CBR为79% （n=14），ESR1野生型患者的CBR为43%（n=7）。在31例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为42%。在15名可评估的接受RP3D的患者中，ORR为53%，其中ESR1突变患者的ORR（n=10）为60%，ESR1野生型患者的ORR为40%。患者的中位PFS为11.2个月。接受RP3D治疗的患者的中位PFS为13.9个月，其中ESR1突变患者的中位PFS为13.9个月，ESR1野生型患者的中位PFS为11.2个月。分析表明，在所有vepdegestrant剂量组中，无论ESR1突变状态如何，患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平在经过一个治疗周期后显著降低（平均变化-98.9%）；在RP3D剂量下，ESR1突变型患者的ctDNA在7个治疗周期中持续下降。 Vepdegestrant联合palbociclib的安全性与之前报告的一致。在大于10%的患者中发生的3/4级治疗相关不良事件（TRAE）包含中性粒细胞减少症（91%）和白细胞计数减少（15%）；未观察到5级TRAE或发热性中性粒细胞减少症。大多数4级中性粒细胞减少症事件发生在第一个治疗周期，在根据处方标签所述减少palbociclib剂量后（on-labeldosereductions），4级中性粒细胞减少症的发生率下降了72%。 CBR ORR mPFS 全人群 63%（n=46） 42%（n=31） 11.2mo（n=27） ESR1突变 72%（n=29） 47%（n=17） 13.7mo（n=29） ESR1野生型 53%（n=15） 42%（n=12） 11.1mo（n=15） RP3D患者 67%（n=21） 53%（n=15） 13.9mo（n=12） ESR1突变 79%（n=14） 60%（n=10） 13.9mo（n=14） ESR1野生型 43%（n=7） 40%（n=5） 11.2mo（n=7） 7 ┃Ib期ARV-471-mBC-101疗效 目前，vepdegestrant正在开展两项治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的III期临床，分别是： •vepdegestrant单药作为2L+疗法的VERITAC-2。试验计划入组560名接受过CDK4/6抑制剂