Remibrutinib慢性荨麻疹III期成功，关注BTK抑制剂自免研发进展

www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20231112： Remibrutinib慢性荨麻疹III期成功，关注BTK抑制剂自免研发进展 2023-11-12 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 BTK：自身免疫疾病潜在靶点 证券研究报告 布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，BTK）是一种高度保守的非受体型酪氨酸激酶，属于TEC受体家族，其位于B淋巴细胞受体（BCR）下游，可通过介导多条信号通路活化从而调控B细胞的发育和成熟。 BTK在适应性和先天免疫系统的细胞中选择性表达，包括B细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞，作为FcεR、FcγR和BCR信号通路下游调控免疫细胞信号传导。多种BTK抑制剂目前正在开展治疗自身免疫疾病的临床研究。 ┃BTK在自身免疫疾病中的作用机制 2023年11月9日，诺华宣布了临床III期REMIX-1和REMIX-2研究的新阳性数据，该研究评估了remibrutinib在抗组胺药使用后症状未得到充分控制的慢性自发性荨麻疹（CSU）患者中的作用。这两项研究中，remibrutinib在第12周达到了所有主要和次要终点，具体数据将于在2023年美国过敏、哮喘和免疫学学院科学会议上公布。这两项研究仍在继续进行，诺华计划于2024年读出52周完整数据并提交上市申请。 Remibrutinib是诺华研发的一种口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，具有高激酶选择性，强效且通过共价结合抑制BTK。除了CSU外，remibrutinib还在其他免疫介导的疾病中开展临床研究，如多发性硬化症、化脓性汗腺炎、食物过敏和干燥综合征等。 慢性荨麻疹是一种自身免疫疾病，由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，持续六周以上。临床表现为患者不定时地在躯干、面 部或四肢发生风团和斑块，导致瘙痒，且几乎一半的中重度患者患有疼痛性血管水肿，严重影响患者生活质量。 全球范围内约有4000万例慢性荨麻疹患者，美国约有110万正在接受治疗的患者，其中仅有60万患者接受标准治疗抗组胺药后疾病能够得到控制，仅有约8万人接受生物制剂治疗，存在未满足的临床需求。 ┃慢性荨麻疹流行病学及治疗现状 REMIX-1和REMIX-2是两项设计相同的全球多中心、随机双盲、平行安慰剂对照的III期研究，分别入组470名和455名患者，旨在评估每日两次25mgremibrutinib治疗CSU的疗效、安全性和耐受性。 试验结果显示，相比安慰剂组，remibrutinib组 在第12周时每周荨麻疹活动（UAS7）、瘙痒 （ISS7）和荨麻疹（HSS7）方面相比基线显著改善，患者病情控制良好（UAS7≤6）比例早在第2周开始（持续到第12周）显著更高，约三分之一的患者在第12周完全没有瘙痒和荨麻疹。 Remibrutinib表现出良好的耐受性和安全性，总体不良事件发生率与安慰剂相当（remibrutinib组为64.0%，安慰剂组为64.7%），包括感染 （32.8%vs34.0%）和肝功能测试异常。两组的肝转氨酶升高发生率解决，并且无症状、短暂且可逆。研究人员认为没有任何严重不良事件与研究药物有关。 ┃REMIX-1和REMIX-2临床设计及初步结果 奥布替尼是诺诚健华研发的1类新药，是具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。 奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）已获得概念验证（PoC），并启动III期临床，于2023年10月完成首例患者给药。奥布替尼治疗ITP的II期临床研究结果表明，在每天一次口服50毫克和30毫克的奥布替尼治疗ITP患者的两个组别中，奥布替尼都展现了良好的安全性。50毫克组中，40%的患者达到主要终点。 奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）IIa期临床试验取得积极效果，研究显示SLE反应指数-4（SRI-4）呈剂量依赖性的改善趋势，同时观察到尿蛋白呈下降趋势。已在中国启动更多人群的IIb期试验，预计明年上半年完成患者入组，明年年底预期获得中期结果。 奥布替尼治疗多发性硬化（MS）全球II期试验的24周数据与之前报告的12周数据在有效性和安全性方面的趋势均一致。 奥布替尼治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的II期临床试验正在中国进行，并进一步探讨对慢性自发性荨麻疹（CSU）的潜在疗效。 ┃奥布替尼治疗SLE临床II期试验结果┃奥布替尼治疗多发性硬化临床II期试验结果 创响生物与和黄医药建立战略合作伙伴关系，共同开发四种治疗多种免疫性疾病的新型候选药物。在创响生物的资助下，两家公司将共同推进候选药物提交IND，若成功创响生物将推动候选药物进行全球临床开发。根据协议条款，和黄医药授予创响生物四种候选药物的独家选择权，仅用于治疗免疫性疾病。和黄医药将 有权就每款候选药物获得高达9,500万美元和高达1.35亿美元的商业里程碑付款，以及商业化后高达两位数的特许权使用费。 IMG-004是一种非共价、可逆的小分子BTK抑制剂，专为通常需要长期治疗的炎症和免疫性疾病而设计，具有强效、高选择性和脑渗透性。在一项针对健康成人的I期单剂量研究中，IMG-004显示出良好的安全性。与大多数领先的BTK抑制剂相比，它还显示出更长的半衰期（26至37小时）和更持久的药效学效应（至少72小时），这使得IMG-004具有每天一次给药的潜力。 这项研究是单次递增剂量设计，剂量水平为30mg至600mg，共有40名受试者被随机分配，其中30名受试者接受IMG-004治疗，10名受试者接受安慰剂治疗。结果显示IMG-004耐受性良好，无剂量限制或严重不良事件。口服给药后迅速吸收，治疗后约2小时出现浓度峰值，终末半衰期为26至37小时。在体外嗜碱性粒细胞CD63活化试验中，IMG-004显示出稳健且剂量依赖性的靶标结合。在低至100mg至600mg的剂量水平下观察到嗜碱性粒细胞活化的最大（约95%）抑制。在治疗后至少72小时内，在100mg至600mg剂量组观察到嗜碱性粒细胞活化的持续抑制（80-90%）。 ┃创响生物研发管线 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号7 资料来源：创响生物官网，华创证券 BTK抑制剂自身免疫疾病研发进展 证券研究报告 名称 公司 最高临床阶段 适应症 临床阶段 pirtobrutinib 礼来 批准上市 多发性硬化症 II期临床 tirabrutinib 吉利德 批准上市 天疱疮、慢性自发性荨麻疹、干燥综合征 II期临床 奥布替尼 诺诚健华 批准上市 免疫性血小板减少症 III期临床 多发性硬化症、系统性红斑狼疮 II期临床 视神经脊髓炎、类风湿性关节炎 I期临床 泽布替尼 百济神州 批准上市 特发性膜性肾病 II/III期临床 狼疮性肾炎、免疫性血小板减少症、视神经脊髓炎、温抗体型自身免疫溶血性贫血 II期临床 阿可替尼 阿斯利康 批准上市 食物过敏、自身免疫溶血性贫血 II期临床 evobrutinib MerckKGaA III期临床 多发性硬化症 III期临床 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 II期临床 Fenebrutinib 罗氏 III期临床 多发性硬化症 III期临床 remibrutinib 诺华 III期临床 慢性自发性荨麻疹、多发性硬化症 III期临床 干燥综合征、哮喘、花生过敏、化脓性汗腺炎 II期临床 rilzabrutinib 赛诺菲 III期临床 免疫性血小板减少症 III期临床 温抗体型自身免疫溶血性贫血、IgG4相关性疾病、特应性皮炎、哮喘、慢性自发性荨麻疹 II期临床 tolebrutinib 赛诺菲 II期临床 多发性硬化症 III期临床 ABBV-599 艾伯维 II期临床 系统性红斑狼疮 II期临床 BIIB091 Biogen II期临床 多发性硬化症 II期临床 BMS-986142 BMS II期临床 类风湿性关节炎 II期临床 TAS5315 Taiho II期临床 慢性自发性荨麻疹、类风湿性关节炎 II期临床 edralbrutinib TGTherapeutics;瑞石生物 II期临床 视神经脊髓炎 II期临床 XNW1011 信诺维 I/II期临床 特发性膜性肾病 I/II期临床 系统性红斑狼疮、蛋白尿、膜性肾病、天疱疮、肾病 I期临床 IMG-004 创响生物;和黄医药 I期临床 多发性硬化症 I期临床 TAK-020 武田 I期临床 类风湿性关节炎 I期临床 WXFL10230486 人福医药 I期临床 类风湿性关节炎 I期临床 YZJ-3058 扬子江药业 I期临床 类风湿性关节炎 I期临床 sofnobrutinib CarnaBiosciences I期临床 自身免疫性疾病 I期临床 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 证券研究报告 涨幅前5分别为： 药明巨诺（+28.3%）开拓药业（+17.6%）和誉（+16.8%）迈博药业（+16.1%）腾盛博药（+13.8%） 跌幅前5分别为： 拓臻生物（-27.6%）思路迪（-15.4%）友芝友生物（-15.0%）天境生物（-14.2%）创胜集团（-8.2%） 28.3 16.116.817.6 13.8 9.910.411.211.4 7.78.28.38.88.98.99.09.09.39.5 5.15.15.25.35.35.75.8 6.06.36.76.96.97.6 0.00.0 0.30.50.71.11.11.11.51.51.71.9 2.32.62.62.62.72.73.33.43.73.83.83.8 1.81.41.31.21.21.00.90.90.50.50.50.30.2 6.86.6 5.84.6 3.73.53.53.33.33.22.92.52.3 8.2 15.415.014.2 27.6 40 30 20 10 0 (10) (20) (30) (40) -N -N -H -H -H -H -H -N -H 拓思友天创和绿来汉康翰和益欧瑞君永传博石智凯君亚宜中圣乐百贝云北兆百东荣万歌信前联三恒亚华荣和中海金迈艾亘科百先迪艾百盟诺神康微天再加康德康百基科诺三泽科再康首嘉康腾迈和开巨臻路芝境胜黄竹凯霖诺森黄方康科实泰奇安药翔因实盛明国诺普济达顶海科奥曜昌春礼达沿拓生瑞虹领昌铂生创斯威迪喜济济声哲力利科诚州希芯演鼎科方琪希济石伦诚叶璟笛鼎乃药和宁盛博誉拓诺 迪友亚维视 昂抗康泰 科体成 国瑞斯健 健细诺华胞 思诺博健草德杰 -H 泰华瑞 Biotech公司最新市值（亿元） 证券研究报告 3500 3087 3000 2500 2015 2000 1500 1000 843 776 694 500 0 452416 375371358 250236235210200198185180175174 1531441441301271161081009493787573 707069646360595855525148474541383131282322212020191818151515151413111010109976653 恒百传翰信金君百康荣贝和神康诺再迪科先艾百康三泽智康迈微益宜云来首汉博亚亚科绿乐科艾瑞凯盟欧海前圣联加基和亘兆迈腾思歌永华拓友创东开和中德巨天三康嘉北天万瑞济奇森达斯实利方昌达黄州希诚鼎哲伦声力奥诺生璟翔宁威芯方明顶凯