医药行业周专题：从Insmed DPP1抑制剂III期临床成功谈起

行业研究|动态跟踪 看好（维持） 从InsmedDPP1抑制剂III期临床成功谈起 ——医药行业周专题 医药生物行业 国家/地区中国 行业医药生物行业 报告发布日期2024年06月21日 核心观点 事件：2024年5月28日，Insmed宣布Brensocatib对照安慰剂治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）患者的III期临床试验ASPEN顶线结果达到主要临床终点。 DPP1是中性粒细胞相关炎症疾病的潜在治疗靶点。中性粒细胞丝氨酸蛋白酶 （NSPs）在中性粒细胞中被DPP1激活，有研究表明过度活化的NSPs与中性粒细胞相关炎症疾病导致的组织损伤相关，DPP1是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点； BrensocatibIII期临床试验成功，NCFBE或将迎来首个治疗药物。ASPEN顶线结果显示：10mg和25mg剂量组相对于安慰剂分别降低了21.1%和19.4%的肺部急 性加重（PE）年发生率，均具有统计学意义，同时在一些次要终点上也具有统计学意义，安全性方面与安慰剂相当。Insmed计划在2024年Q4向FDA提交Brensocatib用于NCFBE患者的NDA。若成功获批，Brensocatib将是首个批准用于NCFBE患者的治疗药物，也是首个获批的DPP1抑制剂； HSK31858国内进度领先，拥有同类最佳（BIC）潜力。HSK31858是国内唯一进入临床试验阶段的DPP1抑制剂，目前正在开展针对NCFBE的II期临床试验，针 伍云飞wuyunfei1@orientsec.com.cn 执业证书编号：S0860524020001香港证监会牌照：BRX199 傅肖依fuxiaoyi@orientsec.com.cn 对慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支气管哮喘的临床试验均已获得批件。HSK31858临床前数据表明相较于Brensocatib，HSK31858拥有更强的DPP1抑制活性，药代动力学特征、生物利用度和安全性均更优，I期临床试验结果良好。2023年11月海思科宣布将HSK31858在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿许可给Chiesi集团，首付款1300万美元，有望获得最高合计4.62亿美元的价款及销售额提成。 投资建议与投资标的 Brensocatib的III期临床试验成功表明DPP1抑制剂的成药性得以验证，即将撬开NCFBE的庞大市场，并且有望拓展至多个中性粒细胞相关炎症疾病，DPP1抑制剂潜力巨大。国内DPP1抑制剂目前仅有海思科的HSK31858进入临床阶段，从目前的竞争格局来看，HSK31858若在国内获批有望保持较长时间的市场独占期。建议关注：海思科(002653)。 风险提示 创新药的开发风险高，临床试验可能会因为疗效、安全性、策略调整等问题进度慢于预期甚至失败； 如果未来同靶点药物增加导致竞争加剧，可能会对在研药物的商业化价值产生影响。 资金端复苏有所分化，研发热情尚在：— —CXO景气度跟踪专题 新“国九条”出台，关注高分红与真创新的医药投资方向：——医药行业长期投资逻辑专题研究 ASCO火热召开，国产创新已具全球竞争力：——2024ASCO部分重点研究梳理 2024-06-17 2024-06-17 2024-06-11 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 目录 一、DPP1：中性粒细胞相关炎症疾病的潜在治疗靶点4 二、BrensocatibIII期临床试验成功，NCFBE或将迎来首个治疗药物4 三、HSK31858国内进度领先，海外授权Chiesi6 四、投资建议与投资标的8 五、风险提示8 图表目录 图1：DPP1是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点4 图2：ASPEN试验设计5 图3：HSK31858的I期临床试验结果7 表1：ASPEN主要试验数据5 表2：Brensocatib针对其他适应症正在或即将开展多项临床试验（截至2024年6月20日）6 表3：全球DPP1抑制剂管线情况（截至2024年6月20日）6 表4：HSK31858和Brensocatib的临床前数据对比（部分非头对头研究）7 一、DPP1：中性粒细胞相关炎症疾病的潜在治疗靶点 中性粒细胞释放的NSPs与多种炎症疾病相关。中性粒细胞在先天免疫和炎症中扮演着重要角色，其释放的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs，主要包括中性粒细胞弹性酶（NE）、蛋白酶3 （PR3）和组织蛋白酶G（CatG））在此过程中起到重要作用。过度活化的NSPs与中性粒细胞相关炎症疾病导致的组织损伤相关，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非囊性纤维化支气管扩张（NCFBE）等疾病。 DPP1激活NSPs，是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点。最初合成的NSPs以无活性的酶原形式存在，NSP酶原主要由二肽基肽酶1（DPP1）激活。在中性粒细胞分化的过程中，DPP1激活NSP酶原，产生活化的NSPs。有研究表明，NCFBE患者痰中NE活性升高与肺部急 性加重和肺功能下降相关，过量的PR3和CatG活性也可能在NCFBE疾病进展中发挥作用。因此DPP1是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点。 图1：DPP1是治疗中性粒细胞相关炎症疾病的潜在靶点 数据来源：FrontImmunol，RespirRes，东方证券研究所 二、BrensocatibIII期临床试验成功，NCFBE或将迎来首个治疗药物 NCFBE患病率高，缺乏有效的治疗药物。NCFBE是由感染和炎症引起的支气管异常和持久性扩张，临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和（或）间断咯血等症状，并且反复急性加重。频繁的急性加重不仅降低患者的生活质量，还会加速肺功能的下降并增加死亡风险。NCFBE在我国属于常见病，根据2013年的一项在7省市城区40岁以上居民的调查研究结果显示，1.2%的居民曾被诊断为NCFBE。目前针对NCFBE仅有对症治疗和有限的抗感染治疗方式，缺乏有效的治疗药物。 BrensocatibIII期临床成功，有效延缓急性加重。2024年5月28日，Insmed宣布Brensocatib 对照安慰剂治疗NCFBE患者的III期临床试验ASPEN顶线结果达到主要临床终点，10mg和 图2：ASPEN试验设计 25mg剂量组相对于安慰剂分别降低了21.1%和19.4%的肺部急性加重（PE）年发生率，均具有统计学意义，同时在一些次要终点上也具有统计学意义，安全性方面与安慰剂相当。 注：FEV1：第1秒用力呼气容积，系肺通气功能指标；QoL-B：生活质量-支气管扩张问卷数据来源：Insmed投资者演示材料，ClinicalTrials.gov，东方证券研究所 表1：ASPEN主要试验数据 临床试验 ASPEN（NCT04594369） 治疗药物 Brensocatib 10mg，QD Brensocatib 25mg，QD 安慰剂 QD 患者人数 583 575 563 主要终点 （相对于 安慰剂 PE年发生率降低 21.1% （p=0.0019） 19.4%（p=0.0046） / 组） 首次PE时间延缓 18.7% 17.5% / （p=0.0100） （p=0.0182） 52周内无急性加重 41.2% 40.0% / 患者比例增加 （p=0.0059） （p=0.0074） 次要终点 （相对于安慰剂组） 第52周时吸入支气管扩张剂后的FEV1相对基线变 化 11mL （p=0.3841） 38mL（p=0.0054） / 严重PEs年发生率 25.8% 26.0% / 降低 （p=0.1277） （p=0.1025） 第52周时QoL-B呼吸分数相对基线降低 2.0分 （p=0.0594） 3.8分 （p=0.0004） / 安全性 任意级别TEAE 77.7% 76.7% 79.6% 严重TEAE 12.7% 11.7% 16.0% TEAE导致的停药 4.3% 3.8% 4.1% TEAE导致的死亡 0.5% 0.7% 1.2% 角化过度 1.4% 3.0% 0.7% 牙周/牙龈事件 1.4% 2.1% 2.7% 严重感染 0.7% 1.2% 0.7% 肺炎 4.0% 4.7% 5.9% 注：TEAE：治疗中出现的不良事件；标红数据具有统计学意义 数据来源：Insmed投资者演示材料，ClinicalTrials.gov，东方证券研究所 NCFBE或将迎来首个治疗药物，其他适应症正在探索中。基于ASPEN试验取得的积极结果，Insmed计划在2024年Q4向FDA提交Brensocatib用于NCFBE患者的NDA，预计将于2025年年中在美国上市，随后于2026年上半年在欧洲和日本上市。若成功获批，Brensocatib将是首个批准用于NCFBE患者的治疗药物，也是首个获批的DPP1抑制剂。DPP1抑制剂拥有治疗 诸多中性粒细胞相关炎症疾病的潜力，目前Brensocatib针对不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎、囊性纤维化和化脓性汗腺炎等适应症正在或即将开展多项临床试验。 表2：Brensocatib针对其他适应症正在或即将开展多项临床试验（截至2024年6月20日） 适应症 临床试验 临床分期 开始时间 囊性纤维化 NCT05090904 II期 2021.11 不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎 NCT06013241 II期 2023.10 化脓性汗腺炎 / 临床前（预计II期临 床试验于2024年下半年开启） / 数据来源：ClinicalTrials.gov，Insmed公告，东方证券研究所 三、HSK31858国内进度领先，拥有BIC潜力 HSK31858是国内唯一进入临床试验阶段的DPP1抑制剂。目前，全球进入临床试验阶段的DPP1抑制剂仅有3款，进度最快的是Brensocatib，BoehringerIngelheim的BI1291583和海思科的HSK31858皆处于II期临床试验阶段，Brensocatib和BI1291583尚未在中国开展临床试验，HSK31858是国内唯一进入临床试验阶段的DPP1抑制剂，且有望成为全球首个在COPD （2012~2015年我国40岁及以上人群患病率达13.7%）和支气管哮喘（一项2010~2011年8个省市14岁以上人群的调查结果显示我国患病率为1.24%）领域布局的DPP1抑制剂。值得注意的是，GSK的DPP1抑制剂GSK2793660由于安全性问题和对生物标志物的作用不达预期而终止开发。 表3：全球DPP1抑制剂管线情况（截至2024年6月20日） 药物 公司 适应症 临床试验 临床分期 开始时间 Brensocatib Insmed/AstraZeneca NCFBE ASPEN（NCT04594369） III期 2020.12 囊性纤维化 NCT05090904 II期 2021.11 不伴鼻息肉的 慢性鼻窦炎 NCT06013241 II期 2023.10 化脓性汗腺炎 / 临床前（预计II期临床试验于2024 年下半年开启） / BI1291583 BoehringerIngelheim NCFBE AirleafTM（NCT05238675）； II期 2022.03； 2023.07 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 Clairleafᵀᴹ （NCT05846230） 囊性纤维化支 气管扩张症 Clairafly™ （NCT05865886） II期 2024.01 HSK31858 海思科/Chiesi NCFBE NCT05601778； CTR20222844 II期 2022.12 COPD / 已取得临床批件 / 支气管哮喘 / 已取得临床批件 / 数据来源：ClinicalT