解锁肿瘤领域潜力靶点-新格局、新机会
解锁肿瘤领域潜力靶点 ——新格局、新机会 Insight/December,2022 1 目录 Contents 01 全球肿瘤新药研发现状 持续的血管生成 04 解锁靶点：CD93 02 持续的增殖信号 解锁靶点：MYC、MALT1、TNKS、CBP/p300 03 免疫逃逸 解锁靶点：CD39、VISTA 表观遗传重编程 05 解锁靶点：HMGB1、METTL3、LSD1、BRD9 06总结 2 01 全球肿瘤新药研发现状 3 2020年中国癌症新发病例457万例，死亡病例300万例，均居全球第一。 预计至2040年，全球癌症新发病例达2800万，死亡病例达1620万。 据弗若斯特沙利文数据显示，全球抗肿瘤药物市场蓬勃发展，预计2025年将超3000亿美元。中国抗肿瘤药物市场持续稳步增长， 2020~2025年复合增长率约为16.1%，预计2025年市场规模将超过4000亿人民币。 2020年各国癌症新发病例数及占比 2020年各国癌症死亡病例数及占比 数据来源：IARC；弗若斯特沙利文 2040年全球癌症病例数预测抗肿瘤药物市场规模 4 全球共有6284个抗肿瘤新药在研项目，占所有研究领域的38.8%。 基于市场需求和国内政策鼓励，中国抗肿瘤创新药研发备受追捧。 6284 (38.8%) 16199 (61.2%) 全球抗肿瘤药物占比 中国在研抗肿瘤新药中CD19、PD-L1、HER2、PD-1、EGFR是布局最多的5个靶点。 中国TOP10靶点项目集中度高达32.0%，热门靶点扎堆、同质化严重。 抗肿瘤药物靶点布局 全球TOP10靶点 靶点覆盖度 靶点集中度 50.3% 1155 1249 19.9% 中国TOP10靶点 靶点覆盖度 靶点集中度 55.2% 419 653 32.0% 2016~2022中国药企研发管线疾病领域TOP10 数据来源：Insight数据库 数据说明：抗肿瘤药物统计范围包括研发阶段处于IND-NDA的新药项目；中国药企研发管线统计范围包括中国IND-NDA所有项目5 「HallmarksofCancer」是通过对癌症「大数据」的凝练而形成的概念化框架，已被证明在原创性研究中具有持久的启发性价值，为人们理解探索浩如烟海的癌症表型与机制提供了基本的逻辑框架。 持续的增殖信号 MYCTNKS CREBBP/p300 MALT1 表观遗传重编程 HMGB1METTL3LSD1 BRD9 免疫逃逸 CD39 VISTA 持续的血管生成 CD93 本报告，Insight数据分析师团队将就癌症的特征——持续的增殖信号、免疫逃逸、表观遗传重编程和持续的血管生成四个方面，做出更具研究价值、市场前景更佳的靶点推荐。 EGFR inhibitors CDK inhibitors Aerobicglycolysisinhibitors anti-CTLA4mAb ProapoptoticBH3mimetics Telomeraseinhibitors PARP inhibitors Anti-inflammatorydrugs VEGF inhibitors HGF/c-Metinhibitors 数据来源：Hanahanetal.,CancerDiscov,2022.6 02持续的增殖信号 推荐靶点： MYCMALT1TNKSCBP/p300 7 2.1MYC—癌蛋白之“不可成药”靶点 MYC调节癌症的所有特征 MYC的致癌水平促进增殖信号传导、抑制生长抑制、逃避免疫反应、肿瘤炎症、血管生成、基因组不稳定性和细胞代谢变化；并抑制细胞复制永生、转移和程序性细胞死亡的逃逸。 MYC致癌基因家族包括c-MYC、MYCN(N-MYC)和MYCL(L-MYC)。三个旁系同源物都具有相似的功能，但在发育过程中表现出不同的表达时间和组织特异性。 “不可成药”靶点的由来： MYC的重要功能域本质上是无序的，并且缺乏酶活性位点； MYC与其专属伴侣MAX之间的高亲和力相互作用； 不同MYC家族成员的部分功能冗余及其核定位（中心部位包含一个核定位信号，定位于细胞核， MYC主要存在于细胞核中；因此用抗体靶向MYC是不可行的）。 MYC成药或抑制方式 直接抑制MYC-MAX异二聚体和靶向降解MYC 间接抑制MYC 靶向MYC转录：BRD4、CDK7和CDK9 靶向MYCmRNA翻译：mTOR、CPEB 针对MYC稳定性：USP28、USP36、USP7、 AURKA和PLK1 与过表达MYC的合成致死相互作用细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)检查点激酶1(CHK1) 谷氨酰胺酶(GLS) 图片来源：Llombartetal.,eBioMedicine,2022；Chenetal.,Nature,2018；Jungetal.,Oncogene,20178 Omomyc的发现当Soucek还在罗马大学攻读博士学位时，她就已经开始研究Omomyc，不过当时的关注点在于：为什么MYC不能结合自身？ MYC及其主要结合蛋白MAX均包含密切相关的二聚化结构域。但是MYC只能结合MAX，而MAX却可以结合包括它自身在内的许多配体。在比较MYC和MAX的结构后，Soucek及其同事确定了4种可能阻止MYC同源二聚化的带电氨基酸，将其替换成中性氨基酸后，由此产生的工程肽就可以结合内源性MYC，并命名为Omomyc。 Omomyc作用机理的双重效应 Omomyc是一种显性失活MYC突变体，其本身具有细胞膜穿透特性，可以进入细胞并发挥抗MYC活性，从而导致癌细胞停滞/死亡。 MYC-MAX二聚体通常结合DNA调节蛋白表达， Omomyc结合MYC并阻断MYC与DNA的作用 。而Omomyc-Omomyc和Omomyc-MAX二聚体同时结合DNA但并不会改变转录，只会阻断MYC-MAX二聚体的功能。 具体癌种模型的临床前验证 在2022年EORTC-NCI-AACR研讨会上，Peptomyc公布了Omomyc作为单药处理三阴性乳腺癌细胞系后，RAD51，PARP1，DDR和HR相关基因的表达被显著降低。并且与奥拉帕利或紫杉醇联用时表现出协同效应。在处理结直肠癌(CRC)细胞系中，Omomyc显著阻碍了KRAS突变和野生型细胞系的细胞生长，在CRC体内模型中，KRAS突变CDX和PDX模型终点的相对肿瘤体积显著减小。 数据来源：Insight数据库，Peptomyc官网 在针对晚期实体瘤的I期临床试验中，招募了22名患者以评估Omomyc的安全性，其中12名患者中有8名病情稳定，抑制了肿瘤的继续生长，另有一名胰腺癌患者的肿瘤缩小了8%，通过生物标志物验证成功靶向MYC，并确定了II期的推荐剂量为6.48mg/kg（NCT04808362）。 9 OMEGATherapeutics针对表观遗传调控开发了靶向绝缘基因组域(IGD)的新药研发平台：Omega表观基因组控制器；OMEGA基于此平台设计了两款通过脂质纳米颗粒(LNP)递送的mRNA治疗剂： OTX-2002和OTX-2101，旨在通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达，同时可能克服MYC自动调节。 数据来源：Insight数据库；OMEGATherapeutics官网 临床前研究：OTX-2002与HCC标准疗法下Sorafenib和Lenvatinib组合在体外和体内显示出协同作用，使用较低剂量即可获得临床益处和/或改善耐受性。 OTX-2002目前正处在1/2期MYCHELANGELOTMI试验中对复发或难治性 肝细胞癌和其他已知与MYC相关的实体瘤患者进行评估(NCT05497453)。 2022-10-27，宣布对首位患者进行给药，该研究预计将招募约190名患者。 2022-11-02，FDA授予OTX-2002孤儿药称号。 开发计划将利用Nitto独家授权的肺组织LNP技术。 MYC在肿瘤发生过程中的调控扮演着非常重要的角色，其结构通常保持高度稳 定的同源二聚体，结合位点相对较弱，不利于小分子药物靶向，因此激发了众多药企开展不同药物类别的研究。开拓药业在此赛道布局了四个项目，涉及化药、分子胶和PROTAC，但都处于临床前探索。该靶点下尚无较高阶段的临床试 验，核酸及多肽类型药物成药可能性较高，值得此类生物科技公司入手。 OTX-2101作为下一个OECs开发候选药物，用以治疗非小细胞肺癌，临床 10 黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1(Mucosa-AssociatedLymphoidTissueLymphomaTranslocationProtein1,MALT1)常作为支架蛋白和蛋白酶触发下游信号，是调节NF-κB通路的关键信号蛋白。 MALT1是一个多结构域蛋白：由一个N端死亡结构域（DD）、两个免疫球蛋白（IgL1和IgL2）结构域、一个paracaspase（PCASP）和一个C端 内源性功能 MALT1的表达异常与淋巴瘤和自身免疫疾病等密切相关，是B细胞肿瘤和其他MALT1相关疾病的潜力靶点。 淋巴瘤 自身免疫性疾病 实体瘤 MALT1是CARD11-BCL10-MALT1 IgL3结构域组成。 (CBM)复合物的主要效应蛋白。 TCR或BCR激活触发信号级联反应，导致CBM复合物的组装，这对激活转录因子NF-κB和AP-1促进淋巴瘤细胞生存和增殖至关重要。 外源性功能 MALT1在Treg细胞中的蛋白酶功能对于维持实体瘤中具有免疫抑制作用的肿瘤微环境至关重要。 图片来源：Liangetal.,MedResRev,2021；Jaworskietal.,CellMolLifeSci,2016；Seshadrietal.,Leukemia&Lymphoma,202211 MALT1抑制剂开发挑战——改善成药性 初代MALT1抑制剂为肽类药物，血药浓度降低迅速。 第二代MALT1抑制剂多作用于变构抑制口袋。 谁将成为Better-in-Class？ SGR-1505单药及联用在ABC- Schrödinger、ONO、JNJMALT1抑制DLBCL模型中具有药效。 剂成药性比较。Schrödinger平台开放日 Schrödinger、ONO、JNJ的产 稿件显示SGR-1505成药性更佳。品均已进入临床试验。 图片来源：Schrödinger官网；Nageletal.,CancerCell,2012 *Thioridazine由诺华研发用于精神分裂症，但因会引发心律失常，现已撤市。 Thioridazine老药新用 HTS设计 研究人员纯化了GST-MALT1，通过HTS发现吩噻嗪类衍生物Mepazine、 Thioridazine*、Promazine变构抑制MALT1，并在体内外选择性地杀死 ABC-DLBCL。 AI制药先驱Schrödinger，其AI平台主要通过晶体学、自由能微扰结合机器学习/深度学习辅助药物发现。 AI赋能，10个月诞生SGR-1505 12 B细胞肿瘤 克服BTK抑制剂耐药 JNJ-67856633 +JNJ-64264681 JNJ-67856633 +伊布替尼 NHL,CLL Phase1 NHL,CLL Phase1 联合抗PD-1疗法 MPT-0118 +帕博利珠单抗 实体瘤 Phase1 临床策略 医药交易 项目名称 转让方 受让方 交易类型 MALT1inhibitorprogram 授权/许可 CTX-177 授权/许可 MPT-0118 授权/许可 RHX-317 合作 JNJ-67856633 NHL,CLL Phase1 CTX-177 NHL,CLL Phase1 SGR-1505 B细胞肿瘤 Phase1 交易亮点 Rheos
