肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告（AACR 2023-2024）

关于智慧芽生物医药 智慧芽生物医药作为行业的创新先锋，精心构建了由Synapse新药情报库、Bio生物序列数据库和Chemical化学结构数据库三大核心产品组成的综合数据服务平台。这一平台旨在为生物医药领域的全产业链条提供全面、精确、实时且遵循统一标准的全生命周期数据服务，以支持行业内的科研、开发、生产和商业决策。 通过运用前沿的大数据和人工智能技术，结合生物医药领域专家的深入洞察和严格审核，智慧芽生物医药实现了对产业链数据的高效集成和精准处理。我们的生物医药产品系列已经建立了一个全球范围内的实时数据更新机制，能够从广泛的网络资源中提取关键的原始数据，确保为生物医药行业的各个环节提供全面、深入的数据支持和解决方案。 欢迎免费试用！ 目录 前言 第一章肿瘤领域早期开发热门靶点概览第二章合成致死领域 第三章表观遗传调控-EED 第四章STING通路检查点-ENPP1 第五章综合应激反应-PERK第六章细胞凋亡-Mcl-1 第七章KRAS信号通路-SOS1 参考资料 2 前言 肿瘤领域药物开发，是全球新药研发重点方向，临床占比与资源投入极高。目前，在我国抗肿瘤药物的开发占比甚至要高于美国，是大部分国内新药研发机构/企业必争之地。 抗肿瘤药物开发的一项重要工作内容，就是靶点的选择。热门靶点的进展，本行业从业人员须持续跟踪，由此可了解当前国内外药物研发竞争程度，同时也对相应热门品种进行多维度综合评估，以确认靶点潜力与产品价值。 据此，总结近年来肿瘤领域药物开发早期热门靶点，结合智慧芽新药情报库最新收录内容，筛选并总结早期热门靶点及相关重点信息。 免责声明 由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：pengli@patsnap.com 3 第一章肿瘤领域早期开发热门靶点概览 1.1肿瘤领域是全球药物研发重点赛道 肿瘤领域的药物研发，是全球持续高热的新药研发赛道。2024年1月，美国FDA发布了2023年批准上市的新药报告《NewDrugTherapyApprovals2023》，据该报告统计，2023全年美国CDER批准了55种新药，其中，肿瘤药物共计12款，占比＞20%。 图1.1-1美国FDA新药批准情况及抗肿瘤药物占比（2023） 图片源：2023inreview:FDAapprovalsofnewmedicineshttps://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.103966&FDA-《NewDrugTherapyApprovals2023》 2024年2月，中国NMPA发布了《2023年度药品审评报告》，其中，在批准的化学药品IND 1448件中，抗肿瘤药物占比35.98%，建议批准的化学药品NDA186件中，抗肿瘤药物占比 22.04%。另，自2020年《药品注册管理办法》（总局第27号令）实施以来，截止到2023年共有95个药品附条件批准上市，涉及107个适应症，其中抗肿瘤药占比最多，高达79%。同样，生物药领域肿瘤适应症开发的新药也是高占比。 4 图1.1-22023年批准化学药品IND及建议批准NDA数量分布（NMPA） 图片源：NMPA-《2023年度药品审评报告》 1.2肿瘤新药研发，竞争已前延至早期 AACR年会是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究阶段成果和临床进展。与ASCO等会议不同，AACR更加聚焦在临床早期以及临床前阶段，更加体现与初探产品的未来潜力。伴随着中国国内创新药水平的不断提升，国内新药研发已将目光和参与热情更多的聚焦于每年的AACR。 通过“智慧芽-新药情报库”，检索进入“转化医学”，学术会议选择“AACR2024”，可查询到1257条转化医学信息；再进一步将主题限定到“药物发现/临床前”，进一步收敛信息至792条，具体如下。 图1.2-1智慧芽-新药情报库AACR统计数据 图片源：https://synapse.zhihuiya.com/homepage 基于上述搜索，“智慧芽-新药情报库”输出统计分析如下：1）药物类型依次为小分子化药 ＞ADC＞单抗＞双抗；2）排名前5的靶点依次为EGFR、HER2、PD-L1、PD-1、KRASG12D；3）排名前5的药物依次为替莫唑胺、仑伐替尼、哌柏西利、帕博利珠单抗、索托拉西布。 从上述排序可以看出，不论是药物类型、靶点、还是确切的药物，排名靠前的均为行业内公认的、耳熟能详的赛道及品种，甚至已经取得了极大的研发及商业成功。而对于一个领域早期药物开发，更多的应是那些初步展露锋芒、工业界正在快速投入的细化领域和方向。进一步对研发靶点进行梳理，按发布信息数量从高到低进行排序，依次为EGFR、CDK4、USP1、KRAS-G12D、CDK9、FAK、CDK2、TEAD、CDK6、HPK1、p53、ALK、BRAF、KRAS- G12C、TNIK、mTOR、BET、Akt、Chk1、PARP1、IDH1、KIF11、Bcl-2、WEE1、PARP7、Bcl-xl、PD-L1、HER2、AR、RAC1、VEGFR2、KRAS、FGFR4、ABCG2、EP300、EphA2、ANXA1、IL-18、ADSL、NUDT21、PPARδ、ATF4、CDK8、YES1、LIFR、WRN、SRC、STING、ENPP1、TESC、CD24、RB1、GMDS、MEK、D2-receptor、HSP90、SMARCD3、CERS2、 FOXM1、FLT3、ROR2、DCK、PLK1、SMAD3、hMELK、STAT3、TRIB2、CXCL13、PI3Kα、ROCK2、EZH2、CSF-1R、PRC、EWS-FLI1、MRP1、MDM2、4-1BB、MAO-A、17β-HSD5、c-Met、XPO1、PARP12、PKC、FGFR2、PARG、HDAC9、CDK12、TLE1、Yb-1、TNFRSF19、 TOP2B、AHNAK2、CD16a、Telomerase、GNAQ、SLC39A14、NAE1、BMI1、LPAR1、ERα、AXL、mTORC2、EIF4E、CCR4、HDAC3、CREBBP、RET、NTSR1、KIF18A、ALDH3A1、 LIF、CLPP、SMARCA1、KDM1A、PSMA、PI3K、ILK、α-adrenergic、CXCR5、11β-HSD1、COMT、PJA1、nNOS、Mcl-1、Hsp60、APN、SMARCA2、CK2、ATM、PIKFYVE、PPARα、 PNP、PR、EIF2AK4、ALPK1、vimentin、AuroraB、RBM17、SPHK2、mTORC1、menin、Chk2、SLC29A1、KLRG1、MLH1、PRKDC。 同方法梳理2023年AACR年会早期靶点内容，同时对上述汇总靶点逐一手动查询剔除临床高阶赛道品种靶点、尚无品种进入临床的靶点、失败/暂停品种过多的靶点，最终以极少2 期多为1期品种进行输出，收敛早期开发热门靶点，筛选并重点对以下靶点进行介绍：USP1、PARP7、WRN、EED、ENPP1、PARG、Mcl-1、SOS1、POLQ、PERK，且由此不难发现，合成致死领域是当前肿瘤药物研发极热的细化赛道。 第二章合成致死领域 2.1合成致死理论 合成致死，是指在两个非致死基因中任何一个基因发生突变均不影响细胞存活，但当两个基因同时发生突变时，能够特异性导致细胞死亡。恶性肿瘤由于DNA复制和修复的错误积累了大量的基因突变，因此可抑制与这些基因具有合成致死关系的另一个基因，从而选择性地杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞。 图2.1-1合成致死理论图示 图片源：智慧芽-《合成致死领域ATM抑制剂专利调研报告》 2014年，全球第一个依据“合成致死”理论设计的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕利被批准用于治疗卵巢癌，之后，行业掀起了利用“合成致死”理论研发新药的热潮。PARP抑制剂，也因此获得了药物研发的成功，现已获批多个药物。 基于此，围绕合成致死理论，除PARP外，已有一部分靶点得到了行业的青睐和研发投 入，具体如ATM、ATR、CHK1/2、DNA-PK、WEE1、RAD51、PRMT5等。随着研究的不断深入，更为新颖的合成致死领域靶点正在被火热开发中，具体如USP1、PARP7、WRN、PARG、KIF18A、POLQ、MAT2A、PKMYT1等，篇幅原因，下面对部分靶点进行更为细致的介绍。 图2.1-2合成致死早期开发的靶点分布 图片源：智慧芽-《合成致死领域ATM抑制剂专利调研报告》 9 2.2USP1 2.2.1靶点特点 泛素特异性蛋白酶1（USP1)，是合成致死方向近年开发火热的靶点之一。BRCA1基因缺陷的肿瘤细胞在HR修复和复制叉稳定性方面存在缺陷，使BRCA1缺陷癌细胞高度依赖其他DDR途径，从而导致癌细胞对PARP抑制剂等DDR抑制剂敏感。 研究证实，USP1在BRCA1基因突变的肿瘤中上调，USP1在复制叉处表现出DNA介导的激活，保护复制叉，并促进BRCA1缺陷细胞的存活。敲除或抑制USP1会导致复制叉失稳，并降低BRCA1基因缺陷细胞的存活率，揭示了一种合成致死关系。 另，BRCA1缺陷型肿瘤细胞对PARP抑制剂的耐受性可能来自两种主要机制：HR修复的恢复和复制叉的稳定。由这些机制导致的获得性PARP抑制剂抗性的BRCA1缺陷细胞已经产生，但因复制叉稳定而产生的PARP抑制剂抗性细胞对USP1抑制剂仍然敏感。相反，通过p53结合蛋白1沉默恢复HR的PARP抑制剂抗性细胞对USP1抑制剂具有抗性。 因此，USP1抑制剂有助于治疗通过这种机制获得PARP抑制剂耐药性的BRCA1缺失的肿瘤。 图2.2-1USP1参与DNA损伤修复的特点 2.2.2药物开发 图片源：药学学报.2024.DOI：10.16438/j.0513-4870.2023-1076 通过智慧芽-新药情报库，药物搜索-靶点输入“USP1”，输出结果：最高临床阶段为I期，共计品种3个，临床申请品种1个，临床前品种13个，药物发现阶段品种4个，非在研品种 2个。 研发公司/机构，具体有先声药业集团有限公司、Exelixis、RocheHoldingAG、英矽智能(香港)有限公司、南京英派药业有限公司、轩竹生物科技股份有限公司、SatyaPharmalnnovationsPvt、江苏亚虹医药科技股份有限公司、DebiopharmInternationalSA等。 图2.2-2排名靠前的研究机构(基于研发进度) 图片源：https://synapse.zhihuiya.com/ 继续使用智慧芽-新药情报库，检索-转化医学，再次输入靶点“USP1”，学术会议选择 “AACR”，2024年共计收录6篇摘要，2023年和2022年各收录1篇摘要，具体如下表所示。表2.2-12024年AACR年会USP1相关摘要信息 序号 具体摘要内容 机构 1 AbstractLB271:Synergisticanti-tumorefficacyinolaparib-sensitiveand-resistantmodelsviasimultaneouslyinhibitionofUSP1andPARP 海南先声再明医药股份有限公司 2 Abstract7145:IdentificationofDebio0432asapotentandselectiveUSP1inhibitorforcancertherapy DebiopharmInternationalSA 3 Abstract7146:HSK39775:AUSP1inhibitorforthetreatmentofcancerswithhomologousrecombinationdeficiencies 海思科