医药行业创新药盘点系列报告(17)：引领现代制药的第三波浪潮，小核酸药物带来全新治疗范式

证券研究报告|2023年03月26日 创新药盘点系列报告（17） 引领现代制药的第三波浪潮，小核酸药物带来全新治疗范式 行业研究·行业专题 医药生物 投资评级：超配（维持评级） 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 证券分析师：陈益凌 021-60933167 chenyiling@guosen.com.cn S0980519010002 证券分析师：马千里 010-88005445 maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 上期报告：《创新药盘点系列报告（16）：新冠治疗性药物百舸争流，小分子新药初现曙光》 我们系统性梳理了新冠治疗性药物的研发图景，包括靶点机理、适应症人群、临床终点等要素；针对中和性抗体、免疫调节剂、抗病毒药物三大领域，分类阐述其治疗COVID-19的作用机理和临床疗效。就市场重点关注的问题，尤其是抗病毒药物获批上市后对病毒突变、中和抗体、预防疫苗、疫情流行、防控措施等多方面的影响，我们给出了系统性的分析框架、判断依据、预测观点、投资建议。 本期报告：《创新药盘点系列报告（17）：引领现代制药的第三波浪潮，小核酸药物带来全新治疗范式》 我们系统回顾了小核酸药物行业发展历程，并对化学修饰和递送系统等关键技术及围绕这些技术产生的专利壁垒进行了讨论；归纳和总结了小核酸药物布局的疾病领域、商业化产品推广及研发管线进展；对比分析了海内外小核酸企业从罕见病到常见病横向拓展疾病领域以及深耕单一靶点纵向形成产品梯队护城河的发展战略。我们认为，小核酸药物目前正处于商业化爆发的转折点，短期关注临床进展快、具备商业化前景的管线，长期看好具备源头创新能力的平台型企业。 往期相关报告回顾： 《疫苗行业系列报告（2）：拓展全新药物形态，mRNA技术大有可为》 我们以综述的形式，回顾了mRNA药物行业发展历程，并对其中关键技术以及专利和工艺壁垒进行了详细讨论；梳理了mRNA药物治疗领域、管线布局和研发进度，并对远期市场空间进行了测算；对比分析了海内外mRNA企业竞争格局和发展战略。我们认为mRNA作为一类全新的药物形态，其应用前景光明，市场空间广阔。短期看，新冠mRNA疫苗商业加速，有望持续贡献现金流；中长期维度，技术是行业成长的核心驱动力，看好创新能力强、能够多管线快速推进的平台型企业。 小核酸药物在RNA层面进行疾病干预，是一种全新的药物形态 根据分子生物学“中心法则”，遗传信息由DNA经RNA最终传递至蛋白质，传统小分子和抗体药物主要在蛋白质层面进行疾病干预，小核酸药物通过下调或调控目标mRNA剪切等方式在蛋白质上游的RNA层面进行疾病干预，是继小分子和抗体药物后的第三代药物形态，在可成药性、靶点特异性、安全性、依从性和临床开发成功率等方面具备优势，有望带来全新的治疗范式。 应用领域广阔，制药巨头纷纷入场 小核酸靶点和可治疗疾病谱丰富，相关企业在行业发展早期主要从致病机理清晰、生物标志物明确并且缺乏有效疗法的单基因遗传性罕见病入手，以低风险策略推进早期临床管线，寻求快速的靶点验证和获批上市；在化学修饰和GalNAc递送系统成熟后，逐步向肝相关心血管及代谢疾病等常见病（高胆固醇、乙肝、糖尿病、NASH）过渡，并探索肝外组织/器官靶向，长期布局中枢神经和眼科等疾病领域。海外制药巨头普遍通过合作开发或并购方式切入小核酸赛道，扩展罕见病、心血管及代谢疾病领域版图。 投资建议：关注创新驱动的平台型企业 小核酸药物关键技术突破并持续升级迭代，支撑产品和临床管线快速推进，治疗罕见病SMA产品Spinraza已突破20亿美元销售，长期看半年一次的降脂药Leqvio具备成为重磅品种潜力，海外制药巨头通过合作开发和并购等方式切入小核酸赛道，行业正处于商业化爆发的转折点。短期关注临床进展快、具备商业化前景的管线，长期看好具备持续创新能力的平台型企业。 相关企业：1）圣诺医药：自研多肽纳米颗粒/PNP和基于GalNAc的GalAhead/PDoV-GalNAc递送平台，差异化布局肿瘤、纤维化和医美减脂等适应症，核心管线STP705治疗非黑色素皮肤癌Ph2临床数据积极，医美减脂适应症启动Ph1临床；2）腾盛博药：外部引进siRNA （VIR-2218/BRII-835）、中和抗体（VIR-3434/BRII-877）、治疗性疫苗（VBI-2601/BRII-179）等三款产品，多技术路径布局乙肝功能性治愈。 风险提示：市场竞争加剧、产品临床失败或有效性低于预期、产品商业化不达预期、技术升级迭代风险等。 01 小核酸是一类全新的药物形态 02 应用领域广阔，带来全新治疗范式 03 海外龙头平台化布局，技术持续迭代 04 国内优秀小核酸企业不断涌现 05 投资建议和风险提示 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 蛋白质：具有生物化学功能的活性物质，一级结构（20种氨基酸排列组合而成的一维序列）和高级结构共同决定功能，是小分子和抗体药物的主要靶点 DNA：遗传信息的储存和读取，其功能主要依赖于一级结构（4种碱基排列组合而成的一维序列），二级结构（双螺旋）和高级结构（超螺旋/染色体结构）主要维持结构稳定,是基因编辑疗法（CRISPR/Cas9、AAV/LV递送的基因编辑等）的主要靶点 RNA：连接遗传信息和功能蛋白的桥梁，兼具信息（携带遗传信息）和功能（编码RNA转录/非编码RNA调控）特征，核酸药物是 一类全新的药物形态，可以通过获得功能/GOF（mRNA、saRNA）或失去功能/LOF（ASO、siRNA、miRNA）策略进行疾病干预 图：中心法则及对应药物/疗法示意图 基因治疗 核酸药物 小分子、抗体药物 AAV/LV递送的基因替代疗法 CRISPR/Cas9:sgRNA mRNA saRNA ASO± siRNAmiRNA 酶替代疗法/ERT激动剂/agonist激活剂/activator 拮抗剂/antagonist抑制剂/inhibitor阻断剂/blocker降解剂/degrader 调节剂/modulator± 资料来源：Moderna官网，国信证券经济研究所整理、绘制注：GOF，gainoffunction；LOF，lossoffunction 反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides，ASO）是18~30nt ssRNA/DNA分子，通过沃森-克里克碱基配对（Watson-Crickbase-pairing）与特定mRNA片段结合，通过酶介导的RNA降解（EnzymaticRNAdegradation）或占用机制（Occupancy-onlymechanisms）调节互补mRNA 片段功能。 ASO作用机理 •RNaseH1降解靶标：类DNA的ASO（8~10个连续的DNA）通过招募RNaseH1切断互补RNA片段，由于RNaseH存在于细胞核内以及核外，因此ASO既可以调控mRNA也可以调控一些非编码（non-coding）RNA •RISC/AGO2降解靶标：类RNA的ASO通过AGO2/RISC通路下调互补RNA表达量 •剪切调控：类DNA的ASO与pre-mRNA中的序列元件进行碱基配对以抑制或增强剪切位点的使用率，ASO可以设计成结合内含子/外显子连接点，可破坏剪接位点的稳定性，或置换或募集剪接因子，从而导致靶标外显子的跳读或内含 •翻译调控：靶向上游翻译起始密码子AUG或空间阻断RNA结合蛋白复合物 （核糖体亚基）从而抑制或与uORF或其他翻译抑制元件TIE结合而激活翻译 •竞争miRNA位点：通过与miRNA的碱基配对来抑制miRNA的功能或通过与特定 mRNA的miRNA结合位点进行碱基配对以消除特定miRNA的影响，miRNA的调节 ASO药物特点 •单链结构简单，亲水性弱，具备不借助配体/递送系统也直接进入细胞的能力，容易通过化学修饰提高稳定性，容易在组织间扩散 •机制灵活，可以上调/下调靶标RNA表达 •直接与RNA结合发挥作用，半衰期短于siRNA 图：ASO调控mRNA表达的作用机制 资料来源：CellMetabolism，doi：10.1016/j.cmet.2018.03.004，国信证券经济研究所整理 小干扰核苷酸（smallinterferingRNA，siRNA）是具有磷酸化5´末端和2个突出核苷酸的羟基化3´末端20~24nt的dsRNA分子，可以由较长的dsRNA或shRNA在细胞内经RNaseIII（Dicer）切割而成或通过外源导入。 siRNA作用机理 •siRNA进入细胞后与一系列酶结合形成RNA诱导的沉默复合物（RNA-inducedsilencingcomplex，RISC），并解旋成两个互补的ssRNA。与向导链ssRNA特异性结合的内源mRNA会被RISC复合物切割为无法翻译的RNA碎片；而非特异性结合会使得RISC在内源mRNA上对核糖体形成空间位阻，也能够使得该基因片段沉默； •siRNA自身也可以作为一种特殊的引物，在RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的作用下，以靶向的内源mRNA为模板，合成新的dsRNA并被RISC切割为新的siRNA，不断循环形成随机降解的PCR扩增。 siRNA药物特点 •双链RNA分子量大、带电荷及亲水性（双链结构将疏水基团隐藏在内部）更强，未经化学修饰和载体偶联的情况下，组织扩散和细胞吸收效率较低 •脱靶效应：siRNA有时会产生类似于内源miRNA机制，通过向导链“种子序列” （2~8位核苷酸）与目标mRNA结合，可以通过对种子序列第2位核苷酸进行修饰来提 升其特异性 •基因沉默机理单一，特异性较ASO药物更好 •可自行循环扩增，沉默效率更高 图：siRNA调控mRNA表达的作用机制 资料来源：NatureReviewDrugDiscovery，doi：10.1038/s41573-019-0017-4，国信证券经济研究所整理 Mipomersen由于病例数减少和安全性问题退市外，其他12款在售产品 4000 Ionis-SpinrazaIonis-Tegsedi+WaylivraSarepta-Exondys51Sarepta-Vyondy53Sarepta-AMONDY45NipponShinyaku-ViltepsoAlynlam-InclisiranAlynlam-PartisiranAlynlam-GivosiranAlynlam-LumasiranAlynlam-Vutrisiran 均在2016年后集中上市；适应症布局方面，在售产品除Inclisiran外均针对罕见病，其中Alnylam围绕TTR、Serapta围绕DMD形成迭代产品矩阵；2022年全球小核酸药物实现销售约38亿美元，过去五年CAGR约30%，未来随着ATTR-CM等大适应症获批以及Inclisiran等针对慢病产品放量，行业有望加速发展。 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 155 884 13 301 2 1724 166 381 42 2097 55 306 1384 422 70 2052 60 475 128 69 1529 90 454 56 1905 9740 173 558 112 112 214 117 510 30 1794 05 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 全球已有14款ASO/siRNA小核酸药物上市，除Fomivirsen和 图：全球siRNA/ASO药物销售数据（单位：百万美元） 资料来源：各公司财报，国信证券经济研究所整理 表：全球已上市的siRNA和ASO药物 类别企业商品名 通用名 靶点 上市时间 地区适应症 siRNAAlynlamOnpattro Patisiran TTR 2018 US/EU遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hAT