创新药盘点系列报告（20）：COPD治疗领域迎来新机制、新疗法

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 证券研究报告|2024年11月25日 创新药盘点系列报告（20） ——COPD治疗领域迎来新机制、新疗法 行业研究·行业专题医药生物·生物制品 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：张佳博 证券分析师：陈益凌 证券分析师：马千里 021-60375487 021-60933167 010-88005445 zhangjiabo@guosen.com.cn chenyiling@guosen.com.cn maqianli@guosen.com.cn S0980523050001 S0980519010002 S0980521070001 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 2 COPD患者群体庞大，疾病负担沉重。COPD（ChronicObstructivePulmonaryDisease，慢性阻塞性肺疾病）是一类异质性疾病的统称，其特征为由气道异常和/或肺泡异常所致的慢性呼吸道症状，引起持续进行性加重的气流受限。据统计，我国20岁及以上成年人的COPD患病率为8.6%，40岁及以上人群为13.7%，估算国内COPD患者人数近一亿。超过一半COPD患者会发生急性加重，表现为呼吸系统症状突然急性加重超出日常变异，急性加重可导致并发症和合并症加重，是导致患者死亡的主要原因，过去三十年COPD死亡率有所下降，但仍居主要死因前列。 现有吸入制剂疗法存在未满足的需求。支气管扩张剂和吸入糖皮质激素是COPD的一线疗法，目前已有数十款单方/复方吸入制剂产品上市，全球市场主要由GSK、AZ和BI等巨头主导，整体市场规模超百亿美元。COPD维持期治疗的主要目标是减轻症状和降低未来急性加重风险，现有基于支气管扩张剂和抗炎药物为主的治疗方式可一定程度改善患者的疾病症状、减缓疾病进程，但在疗效、机制选择及安全性等方面依然存在未满足的需求。 PDE3/4是二十余年来获批的又一新机制吸入产品。Ensifentrine（恩塞芬汀）是一款PDE3/4双靶点抑制剂，具有扩张气管、抑制炎症、黏液清除等多重效果，2024年6月获得FDA批准上市，用于成人COPD的维持治疗，是二十余年来COPD领域首个获批的新机制吸入药物。Ensifentrine不区分治疗背景及急性加重史，不同细分人群均可获益，治疗机制与现有疗法互补，为COPD患者带来更多选择。 生物制剂为后线难治患者带来曙光。2024年7月及9月，Dupixent分别于欧盟、美国及中国获批扩展适应症，作为一种附加维持疗法，用于治疗血嗜酸性粒细胞升高且症状控制不佳的COPD成人患者，成为首个获批用于治疗COPD的生物制剂；此外，TSLP、IL-33等靶点也有亮眼数据，新疗法驱动下，COPD后线治疗市场值得期待。 投资建议：1）吸入制剂仿制壁垒高，关注国内进度较快企业，如健康元、中国生物制药、海思科等；2）生物制剂管线整体进度处于 中前期阶段，关注康诺亚-B、三生国健、迈威生物-U等。 风险提示：市场竞争加剧的风险；产品临床失败或有效性低于预期的风险；产品商业化不达预期的风险；技术升级迭代风险。 01 COPD患者群体庞大，疾病负担沉重 02 PDE3/4：二十余年来的又一新机制吸入产品 03 生物制剂为后线难治患者带来曙光 04 投资建议与风险提示 群发病率分别为16.2%/7.7%/2.8%。 资料来源：《中国慢性阻塞性肺疾病基层诊疗与管理指南（2024年）》，国信证券经济研究所整理 注：FEV1，forcedexpiratoryvolumeinonesecond，第1秒用力呼气容积；FVC，forcedvitalcapacity，用力肺活量 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容4 COPD（ChronicObstructivePulmonaryDisease，慢性阻塞性肺疾病）是一类异质性疾病的统称，其特征为由气道异常（支气管炎、细支气管炎等）和/或肺泡异常（肺气肿）所致的慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰、急性加重），引起持续进行性加重的气流受限（FEV1/FVC<0.7）。COPD与慢性支气管炎（气管、支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎症，症状以咳嗽/咳痰为主，或有喘息）、肺气肿（肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久扩张，伴肺泡和支气管破坏，而无明显纤维化）、哮喘（慢性气道炎症性疾病，气流受限特征可变，经治疗可恢复至正常水平）等临床表现类似，但治疗策略有所不同。 COPD致病机制复杂，一般认为年龄增长、吸烟/二手烟暴露、吸入有害颗粒（如PM2.5）及呼吸道感染等可引起气道氧化应激、炎症反应及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与COPD发展。图：慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘示意图 根据2018年“中国成人肺部健康研究”对10个省市约5万名成年人调查结果显示，我国20岁及以上成年人的COPD患病率为8.6%，40岁及以上人群为13.7%，估算国内COPD患者人数近一亿。 根据USCDC数据，2021年美国成年人COPD患病率为6.5%（对应约1420万人），2011/2021年经年龄调整后的发病率分别为6.1%/6.0%，整体患病率未发生显著变化。其中，18-44、45-64、65-74及≥75岁人群发病率分别为2.7%/7.9%/12.1%/13.2%；正在/曾经/从不吸烟人 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 5 根据GBD2017的一项研究，1990-2017年全球慢性呼吸系统疾病整体患病率由7.2%下降至7.1%（COPD：3.7%→3.9%，哮喘：3.9%→3.6%）；2017年全球慢性呼吸系统疾病整体死亡率为51.2/10万，其中COPD为41.9/10万、哮喘为6.5/10万。COPD患者常面临持续性咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，严重损伤患者的肺部，容易造成肺功能受损甚至呼吸衰竭。 图：1990年、2019年及2021年全球主要死因 资料来源：IHME，国信证券经济研究所整理 健康人一般在3秒内可将肺活量全部呼出，第1/2/3秒所呼出气量各占FVC的百分率正常分别为83%/96%/99%；COPD患者随疾病进展，发生不可逆气流受限，需要更长时间呼出全部吸入的空气（呼气延长）。 肺功能检查是COPD诊断“金标准”，也是慢阻肺的严重程度评价、疾病进展监测、预后及治疗反应评估中最常用的指标。GOLD （GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，慢性阻塞性肺疾病全球倡议）指南推荐使用吸入支气管舒张剂后的肺功能指标进行诊断，如FEV1/FVC<0.7则基本确定存在持续气流受限；在明确慢阻肺诊断的前提下，再通过FEV1%预计值评估COPD严重程度，GOLD1~4级别对应FEV1%预计值≥80%、50%~79%、30%~49%及<30%患者。 图：健康人群及气道受阻人群肺功能测定示意图 图：国内GOLD1~4级患者分布 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 56.4% 36.3% 6.5% 0.9% GOLD1GOLD2GOLD3GOLD4 资料来源：GOLD2025，国信证券经济研究所整理注：从左至右分别为健康人群、气道受阻人群 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 资料来源：Lancet，doi：10.1016/S2213-2600（18）30103-6，国信证券经济研究所整理注：GOLD1/2/3/4分别对应轻/中/重/极重度COPD患者 6 GOLD指南首次发布于2001年，早期对患者综合评估仅基于FEV1水平；2015年提出根据症状及急性加重情况划分的ABCD分组；但临床研究表明对于急性加重高风险判断并不依赖于症状多少，因此从2023版指南开始将CD组合并为E组，即急性加重高风险组，进一步强调了急性加重与临床的关联性。 通过mMRC、CAT等量表结合COPD急性加重次数及严重程度（轻度仅需短效支气管扩张剂治疗、中度使用短效支气管扩张剂并加用抗 生素和/或ICS（吸入糖皮质激素）、重度需要住院或急诊、ICU治疗）对患者症状及急性加重风险进行综合评估。 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 7 •稳定期：稳定或较轻的咳嗽、咳痰、气短等症状； •急性加重期（Exacerbation）：通常由上呼吸道和气管/支气管感染、吸烟、空气污染、吸入变应原、气温变化等理化因素，以及稳定期治疗不规范或中断等原因导致，表现为短期内咳嗽、咳痰、气短和/或喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等症状。COPD患者经历过一次急性加重后，再次加重的可能性增加；频繁急性加重患者 （每年≥2次）较无频繁加重患者的健康状态更差、发病率更高。 图：COPD综合评估示意图 资料来源：GOLD2025，国信证券经济研究所整理 注：mMRC，改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷；CAT，COPD患者自我评估测试 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 资料来源：Lancet，doi：10.1016/S0140-6736（22）00470-6，国信证券经济研究所整理 注：Ciliatedcell，纤毛细胞；Gobletcell，杯状细胞（分泌粘液蛋白）；Mucus，粘液；Metaplasia，化生；Hyperplasia，增生 8 图：健康人及COPD患者小气道环境对比 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 9 氧化应激：通常包括外源性（吸烟等因素导致）和内源性（细菌感染或炎症导致），可通过促炎、促细胞凋亡、使蛋白酶抑制剂失活以促进蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多重机制，协同参与COPD发展； 蛋白酶-抗蛋白酶失衡：蛋白水解酶对组织有损伤、破坏作用，而抗蛋白酶对弹性蛋白酶具有抑制功能；中性粒细胞及巨噬细胞是肺部 蛋白酶的主要来源，过多的蛋白酶会分解消化肺泡内壁组织，从而造成肺气肿； 炎症反应：可导致患者的小气道狭窄和肺实质破坏，使得气道管腔面积减少、肺弹性回缩能力降低，引发持续性气流受限，且炎症反应还可能在急性加重或感染时加剧；此外，炎症还可能导致黏液高分泌与纤毛功能障碍，促进肺组织纤维化、重构等肺部不可逆性损伤，而外因导致的慢性炎症加重，也往往与慢阻肺病病情急性加重相关。 •中性粒细胞相关炎症：最常见的COPD炎症表型，吸烟或暴露于空气污染物导致的气道损伤导致促炎因子释放，如IL-33（受体ST2分布受到吸烟影响），气道损伤带来的局部感染或污染物暴露促进ILC-2（先天性淋巴样2型细胞）向ILC-1转换，进一步放大1型炎症级联反应； •嗜酸性粒细胞相关炎症：除中性粒细胞外，较为常见的炎症表型之一，基于不同的阈值标准，一般认为10%~40%的COPD患者痰液或外周血中存在嗜酸性粒细胞高表达，并且与患者未来发生急性加重的风险高度相关；外界过敏原刺激下，CD4+Th2细胞分泌IL-4/5/13等因子，进一步促进嗜酸性粒细胞成熟及B细胞分泌IgE等；嗜酸性粒细胞介导的炎症反应也可以由ILC-2细胞介导，上皮细胞暴露于空气污染物或感染等导致的气道损伤信号促进IL-33或TSLP，或巨噬细胞介导的IL-33上调均可促进ILC-2细胞分泌IL-5/-13等因子，从而激活嗜酸性粒细胞相关的炎症反应。 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 资料来源：GOLD2025，国信证券经济研究所整理 注：bronchodilator，支气管扩张剂；eos，eosinophil，嗜酸性粒细胞 资料来源：GOLD2025，国信证券经济研究所整理 注：Dyspnea，呼吸困难；chronicbronchitis，慢性支气管炎；Azithromycin，阿奇霉素 10 稳定期治疗 •支气管扩张剂：COPD基础一线药物，通过松弛气道平滑肌扩张支气管，改善气流受限，从而减轻慢阻肺的症状。1