药物浓度QTc临床研究技术指导原则

C-QTc研究指导原则总结

开展时机

• 鼓励在创新药早期剂量递增临床研究阶段开展C-QTc研究，以获得较宽暴露量范围下的QTc效应数据。
• 其他临床药理学或临床研究中进行嵌套设计，或开展独立的C-QTc研究时，需综合考虑研究时机。

研究设计

• 总体考虑：制定包含研究设计、数据采集以及数据分析的C-QTc临床研究方案，确保高质量ECG记录和分析，控制混杂因素，关注其他心脏安全性问题。
• 研究人群：建议在健康人群中进行，排除基线QTc间期延长、TdP危险因素、合用QTc延长药物、潜在束支阻滞等情况。患者人群研究需关注个体间变异和合并用药影响。
• 主要终点指标：ΔΔQTc（ΔΔQTcF），即试验药物组ΔQTc与安慰剂组ΔQTc的差值。
• 对照组：尽可能设计安慰剂对照组（排除非药物因素干扰，提供参照数据）和阳性对照（检验试验灵敏度和可靠性）。
• 研究剂量：尽可能获得高于最大治疗剂量下的浓度-效应信息，通常至少为HCE的2倍，以涵盖多种因素的影响。
• 样本量：保证安慰剂组和研究药物组人数足以排除10 ms QT/QTc间期延长效应，样本量不足需后续补充。
• 心电图采集与数据读取：采用经校准的同步十二导联心电图机或动态心电图记录仪，保持操作技术和测量方法一致，采集至少3份高质量ECG取平均值，覆盖药物达峰时间附近，由经验丰富的读图人员进行判读。

数据分析

• 建模分析计划：预先制定C-QTc模型分析计划（MAP），明确模型假设、方法、选择、评价标准等，减少偏倚。
• 建模数据：QTc数据需进行心率校正（QTcF、QTcI或QTcSPL），血药浓度数据需与ECG采样同步，评估代谢产物影响，协变量包括影响PK和QT间期测量的因素，数据合并需确保研究条件相似。
• 探索性分析：考察药物对心率影响、QTc与HR关系、血药浓度与ΔQTc/ΔΔQTc的时间延迟、血药浓度与ΔQTc/ΔΔQTc的线性关系。
• 模型构建：常用线性混合效应模型，不满足假设时需校正或采用其他模型（如PK/PD模型、Emax模型）。
• 模型评价：常用指标包括AIC、BIC、统计显著性水平、拟合优度图、参数收缩等。
• 模型预测：估算临床治疗剂量、超治疗剂量最大暴露量下ΔΔQTc的点估计值及其90%置信区间。

结果解读

• 结果判定：ΔΔQTc双侧90%置信区间上限<10 ms为阴性结果，≥10 ms为阳性结果。
• 必要条件：高质量研究设计、足够灵敏度和统计效能、遵循最佳实践的非临床研究。
• 不同场景的结果解读：
  • 场景①：C-QTc研究剂量涵盖≥2倍HCE，无阳性对照，结果为阴性。
  • 场景②：C-QTc研究暴露量≥HCE但<2倍HCE，有阳性对照，结果为阴性。
  • 场景③：C-QTc研究暴露量≥HCE但<2倍HCE，无阳性对照，结果为阴性，且非临床研究双阴性。
  • 场景④：患者人群研究，无安慰剂或阳性对照，治疗剂量相关暴露量下ΔQTcF双侧90%置信区间上限<10 ms，需综合非临床研究结果。

申报资料要求

• 提交独立的C-QTc研究报告、整体计划和研究方案、C-QTc研究摘要及相关临床药理学研究概要、C-QTc模型分析计划和报告。