CDE发布《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》

国家药监局药审中心关于发布《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》的通告（2022年 第40号） 发布日期：20221114 为了对双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发中蕾要特殊关注的问题提出建议，指导企业更加科学地进行双特异性抗体临床研发，药审中心在国家药品监智管理晨的部署下，组织制定了双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》（见附件），根据国家药监局综合司关于印发药品技术指导原 如发布程序的通知》（药监综药管【2020）9号】要求，经国家药品监智管理局审喜同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 耐件：双特异性抗体肿留约物临床研发技不指导点！ 国家的监局约华创新药 2022年11月9日 为确定后续研究的最佳推荐剂量和给药方案提供重要依据。 鼓励审请人在临床研发期间与监管机构就剂量选择问题进行讨论。鼓励申请人开拓思维，将最佳给药策略的探索，与药物的临床研究更好地融合。例如，通过早期研究筛选出X方案和Y方案作为候选给药方案，拟升发的适应症I是一种无标准治疗、难治、罕见的肿瘤，此前已有研究数据表明有关的单抗治疗未取得显著疗效，此时可以考虑在适应症I中开展X方案对比Y方案的小规模对照研 究。如果结果表明X方案在风险获益比方面更有优势，且 X方案组的疗效明显优于历史数据时，此时可以停止Y方案组，进一步扩展X方案组，并且与监管机构探讨以前期小规模对照研究中X方案组数据，和后续扩展X方案组的数据共同组成支持上市的研究数据的可行性。 3、临床试验印证研发立题 BsAb的升发目的，通常是解决有关单抗无法解决的临床问题，例如，通过BsAb解决惠者对单抗药物的原发/维继发耐药；再如，通过BsAb获得比单抗更优的有效性和/或 安全性。因此建议研发期间注意充分发掘BsAb较单抗产品、单抗联合用药✁临床优势，BsAb✁临床试验应该注意体现对其立题依据和初衷✁印证， BsAb✁关键研究设计可参考对肿瘤药物研发✁一般 原则。在采用对照研究设计时，原则上应选择最优（即反 14/19 华创新药 映临床实践中自标惠者✁最佳治疗选择）✁标准治疗 （standardofcare，Soc）为对照12]。 如果拟定✁研发立题为提高现有治疗✁有效性： 情形一，相同适应症✁当前最优SOC中已经包含BsAb 中任一相同靶点单抗单药或者联合用药，则在随机对照研究中应选择含该单抗✁标准治疗方案（单药或者联合用药）作为对照药。 情形二，拟开发✁适应症标准治疗方案中不包含BsAb ✁任一靶点已经成药✁单抗，或已有数据表明其中任一同靶点单抗单药，或者两个乾点✁单抗联合治疗均无显著有效性，则无需开展与有关单抗单药或单抗联合治疗✁对照“析因"研究以提供BsAb设计✁合理性；在采用对照研究 设计✁关键临床试验中可以采用当前✁最优标准治疗为对 照。 情形三，如果拟开发✁适应症，是对BsAb中某一相同 可选权大法单培必特 肥品时抗拒叫约难后八码，则可以远拌仕该半拒 失败人群中升展与后一线✁标准治疗（或在无标准治疗✁ 情况下，选择最佳支持治疗/安慰剂）对照✁研究。 由于BsAb✁结构复杂性，使其具有更加独特✁作用 机制，工艺也更为复杂，也可能导致更多潜在✁单药或者 联合用药✁安全性间题。因此，在开发BsAb时，除非通过 BsAb✁结构产生新✁机制（例如，通过BsAb实现“背负 15/19 华创新药 式运输”；否则，如果其中任一靶点具备单抗成药性时，可能需要谨慎考虑开发BsAb✁必要性及合理性；必要时需开展与单抗✁对照研究。 总之，BsAb✁临床研究过程中，既要根据抗肿瘤药物 临床研发✁一般要求，合理选择对照药，同时还要印证其 研发立题，即BsAb实现了有关单抗或单抗联合用药未能 实现✁功能，且该功能可以为患者带来有价值✁临床获益。 4、免疫原性 BsAb药物作为一种外源性蛋白，进入机体后可能引起 机体免疫反应，产生抗药抗体（anti-drugantibody，ADA）。 与其他治疗性蛋百类似，抗体药物✁免疫原性与药物（如 结构中存在T细胞和/或B细胞表位、与内源性蛋白✁同源 性等）、患者机体（如基因组、疾病状态、免疫状态等）和 治疗方式（如给药途径、剂量强度或给药频率以及合并用 药）等因素相关[4,5]。此外，BsAb药物✁免疫原性也可能 受到其在体内形成✁免疫复合物或者发生表位扩张✁影响 免疫原性对于BsAb✁安全性与有效性✁影响作用不容忽视。BsAb具有多个结构域，可以不同✁方式介导临床 疗效。对某一个结构域✁免疫反应可能会影响另外一个结 构域✁功能，进而可能影响药物✁安全性与/或有效性。建 议：在开展临床研究前就进行产品✁免疫原性风险评估， 并且准备相应✁管理计划；在研发过程中，整合临床PK、 16/19 华创新药