抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则

国家药品监督管理局药品审评中心 2024年02月 目录 一、前言1 二、适用范围1 三、一般原则2 四、风险评估与控制5 五、生产用物料6 六、生产工艺7 （一）生产工艺开发8 （二）生产工艺的确认与验证15 七、质量研究与质量标准16 （一）质量研究16 （二）质量标准25 八、稳定性研究27 九、包装及容器密封系统28 十、名词解释29 十一、参考文献30 一、前言 抗体偶联药物（Antibody-DrugConjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷（payload）通过连接子（linker）偶联而成的一类创新型抗体药物。与传统抗体药物相比，ADC产品兼具传统小分子药物强效作用及抗体药物的靶向性，以降低全身毒性并更有选择性地将有效载荷递送至肿瘤细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞中。近年来，随着抗体、有效载荷、连接子、偶联技术和分析技术等的快速发展，使ADC产品具有更高的均一性、稳定性和治疗指数，极大地促进了ADC产品的开发热潮。 考虑到ADC产品的复杂性和特殊性，为了规范和指导ADC产品的研发，制定本指导原则。本指导原则基于当前的科学认知，主要针对ADC产品申报上市阶段的药学研究提出建议性技术要求，旨在为研发单位提供技术指导。申请人亦可基于产品研发的实际情况，采用其他等同或更有效的技术和方法开展研究，但是应符合药物研发的规律，并提供证明其科学性和适用性的资料。随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，本指导原则的相关内容将逐步完善和更新。 二、适用范围 本指导原则主要适用于由抗体/抗体片段和有效载荷 （如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成的ADC产品。 其他偶联药物如抗体偶联核素药物、多肽偶联药物、抗体寡核苷酸偶联药物等也可参考本指导原则。由于ADC产品的结构复杂多样，对于已有成熟的技术指导原则覆盖的组成部分（如小分子部分、抗体部分等），本指导原则将不再赘述，可参考相应的技术要求。 三、一般原则 ADC产品的药学研究应符合《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《中华人民共和国药典》 （以下简称《中国药典》）的相关要求，临床试验用样品的生产应符合现行版《药品生产质量管理规范》临床试验用药品（试行）附录的相关要求。 1.一般要求 产品设计方面，ADC产品虽然通常被认为是大分子药物，但其具有大分子和小分子的双重属性，靶抗原、抗体、有效载荷、连接子和偶联方式的选择均是影响ADC产品安全性和有效性的关键因素。因此，ADC产品的安全性和有效性有赖于对上述组分的慎重选择、多方面优化以及合理的组合，需从靶向性、在体内循环中的稳定性以及生物学活性等多个方面进行综合考量。 生产工艺方面，ADC产品的生产工艺通常涉及裸抗生产、小分子生产、ADC原液生产和ADC制剂生产等多个生产环节。产品开发过程中，可基于“质量源于设计”和 “风险评估”等理念，开展工艺设计和工艺开发工作。需特别注意应将各个组分（裸抗、小分子、ADC原液和ADC制剂）作为一个整体，综合考虑整体生产工艺的杂质、病毒安全性等风险及控制。 处方开发方面，与抗体药物相比，ADC分子可能具有疏水性较高、表面电荷不规则、构象稳定性差、异质性高等特点，给处方开发带来了更多的复杂性和不稳定因素。此外，裸抗、小分子和ADC分子均具有不同的生物物理性质，偶联过程也可能影响蛋白质的稳定性（如导致构象变化、聚集和降解等），因此，制剂处方开发需找到合适的配方，平衡裸抗、小分子和偶联的稳定性，密切关注制剂中蛋白的聚集和颗粒形成、有效载荷的脱落等情况。 质量研究和控制方面，ADC产品的分子结构、作用机制和质量研究与控制策略均具有其独特性，不同产品因设计理念和生产工艺不同，质量研究和质量控制方面也存在其特殊性，需视具体情况具体分析。由于ADC产品结构复杂、异质性强、包含多种产品相关杂质和工艺相关杂质，除了抗体药物具有的关键质量属性外，还会引入与小分子、偶联工艺等相关的其他关键质量属性，需采用适宜的技术手段或将多种分析手段相结合的策略，将结构特性、纯度和杂质、异质性、生物学活性、有效载荷分布等关键质量属性进行充分表征。 2.不同研发阶段的考虑 ADC产品作为创新型抗体药物，研发和生产需遵循药物研发的一般规律，在保证临床基本安全性的前提下逐步完善、持续优化。根据药物研发生命周期的规律，在不同研发阶段以及上市后的过程中，采用基于科学和风险评估的开发策略。 临床试验申报阶段，应重点关注影响临床安全性的因素，以保障临床受试者的安全。例如，外源因子的控制，应从起始物料（如细胞基质、其他生产用原材料等）、生产过程控制、放行检测等综合考虑，避免外源因子的污染；临床样品制备工艺应具备初步的稳健性，建立初步的中间体控制项目和标准，重点关注临床样品生产过程对病毒安全、微生物安全、无菌保障等方面的控制；采用代表性样品开展质量研究，安全性和活性等分析方法的开发和确认，结合平台经验、产品知识以及多批次检测数据拟定质量标准，基于产品特点和生产工艺对杂质进行合理控制；开展初步的稳定性研究，研究结果应能支持临床试验的开展；结合产品特点选择合适的容器密封系统，基于稳定性考察数据和供应商的可提取物数据等对相容性进行风险评估。非临床研究是评估产品在人体使用安全性的重要参考依据，需特别关注临床试验用样品与非临床研究用样品在生产工艺和质量方面的对比或桥接分析，原则上，临床试验用样 品的质量应不低于非临床研究用样品的质量或不低于经过研究证明具有人体安全性的临床试验样品的质量。 临床试验期间，基于工艺开发和对产品质量属性的理解，需逐步确认关键工艺步骤和工艺参数、生产过程中的控制项目和关键质量属性等，建立稳定的生产工艺和完善的质量控制体系。研发期间，生产用原材料、生产工艺、质量标准等可能会随着工艺开发或优化发生变更。ADC产品的结构、生产工艺和供应链等的复杂性对评估变更的潜在影响提出了额外的挑战，变更计划的评估和实施应更为谨慎。各类变更方案的实施需建立在与研发阶段相适应的可比性研究基础上，可比性研究应基于风险评估原则并参考ICHQ5E等相关指导原则的要求进行，采用足够精密且灵敏的分析方法合理评估变更对产品质量的影响，尤其应关注上游工艺变更造成的裸抗、小分子的质量属性的差异是否会对后续偶联工艺或ADC关键质量属性产生不良影响。 上市申报阶段，经过工艺开发和系统完整的工艺验证，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，并对关键质量属性进行控制，以确保商业化生产工艺能持续、稳定地生产出符合目标质量的产品。药学研究数据应能支持产品的安全、有效和质量可控性。同时，制定上市后生产工艺持续确认和优化的工作方案，以持续地保证产品质量。 四、风险评估与控制 ADC产品是大分子和小分子结合的创新型抗体药物，从产品的设计、生产工艺和处方开发、质量研究和控制、稳定性研究等方面均面临诸多挑战。产品的开发从起始物料、工艺开发到质量控制等都涉及化学和生物学等多学科参与，其分子结构和生产过程复杂多样，产品异质性高，且不同的ADC产品也可能呈现出较大的差异，加上新的抗体形式、有效载荷、连接子以及新的偶联策略也在不断涌现，使得每个ADC产品的生产工艺和控制策略都具有个性化的特点。此外，ADC产品的生产工艺包含多个生产环节，存在较高的变更复杂性。因此，需基于产品和工艺的特点，参考ICHQ8、ICHQ9、ICHQ11等相关指导原则的质量风险管理理念，科学利用风险评估工具，从分子设计、生产工艺、质量控制和稳定性等多因素进行风险评估。根据风险评估结果，结合对产品和工艺的理解制定相应的风险控制策略。风险控制策略的修订应贯穿于产品的全生命周期，随着新知识、生产经验的积累和对产品质量属性理解的深入不断更新。 五、生产用物料 生产用物料主要指ADC产品生产过程中使用的所有物料，包括起始物料、生产过程中使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、纯化试剂、偶联试剂、偶联酶等）、辅料以及生产用耗材（如培养袋、储液袋、移液管路、滤 膜等）等。生产用物料与产品的质量、安全性和有效性密切相关，应建立良好、规范的质量管理体系，并参照《中国药典》等相关要求基于风险评估原则进行控制。 生产过程中使用的细胞基质应符合《中国药典》通则“生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的相关要求；使用的其他生产用物料应符合《中国药典》通则“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”和ICHQ11的相关要求。对于化学结构和生产工艺较为复杂的起始物料，应结合起始物料的生产工艺，对其质量进行全面的分析和合理的控制。 生产过程中使用的耗材和容器，如一次性生物反应器、超滤膜包、过滤器、管路等，应具有稳定的物理和化学特性，耗材与直接接触的溶液、中间产物等有良好的相容性。基于耗材的材质、使用阶段、供应商检测报告等开展风险评估或相应的相容性研究。此外，ADC生产过程中如果需要添加一定比例的有机溶剂，则生产过程中直接接触的材料（如一次性反应袋、超滤膜包、生产设备等）应能够耐受有机溶剂且浸出物需符合相关要求，同时需关注浸出物对产品质量的影响。对于疏水性较高的ADC产品，还需关注ADC分子与除菌滤膜的非特异性结合，选择合适的滤膜。 六、生产工艺 （一）生产工艺开发 ADC产品的生产工艺通常包括裸抗生产、小分子生产、ADC原液生产和制剂生产等多个生产环节。应遵循药物生产工艺开发的一般规律，基于对目标产品质量概况 （QualityTargetProductProfile，QTPP）的理解，结合生产工艺与质量之间的相关性，逐步完善工艺，完成从实验室到商业化规模生产的开发过程，逐步确定关键质量属性、工艺步骤和关键工艺参数。基于风险分析，建立全过程的控制策略，合理设定生产过程中的控制，尤其是生产过程中外源因子污染和关键中间产物的质量控制。产品生命周期中，生产工艺应随着工艺技术的进步和对产品理解的深入不断优化。工艺优化应基于变更类型和开发阶段，充分评估变更对产品安全性和有效性的影响，参考相关指导原则针对工艺优化开展相应的可比性研究，以保证产品质量。 对于光敏感性的小分子，在特定光照波段或高强度照射下会发生化学结构的变化，而这种化学结构变化可能会影响ADC产品的质量属性（如生物学活性等）。因此，需要在生产过程中采取适当的措施（如生产环境采用黄光替代白光，中间体储存容器避光等），并在制剂灌装过程以及储存条件和包装容器的选择上开展系统性研究。 1.小分子部分 小分子（包括半合成来源）的生产工艺开发，应参照 化学原料药的要求开展，可参考《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》、“人用重组DNA蛋白制品总论”、ICH等相关指导原则。 根据ADC修饰和偶联反应的化学特性，合理选择和设计连接子、有效载荷和ADC分子的合成/工艺路线，参照ICHQ11及其问答（Q&A）合理选择化学合成用起始物料，并制定小分子的合成工艺和质量控制策略。对于含有多手性中心的连接子和有效载荷，应关注手性中心是否会影响ADC产品的生物学活性，对手性杂质进行合理控制。小分子的关键质量属性应从其对ADC药物偶联工艺和最终产品的安全性、有效性等方面的影响，通过风险评估的方式进行确认。 2.裸抗部分 裸抗的生产工艺开发应参考《中国药典》、《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》，以及ICH、WHO等国际通用有关技术要求开展研究。裸抗与常规抗体药物生产工艺类似，但是部分基因工程改造过的用于定点偶联的裸抗生产工艺可能会由于其修饰基团的特点而有所不同。因此，裸抗除了需关注常规抗体生产的风险点外，还需要从ADC产品分子的设计和生产的整个过程关注其对ADC原液生产过程的影响，以及对最终ADC产品质量的影响。如聚体种类和含量的控制需要考虑到ADC原液生产过程中聚体 的变化；而对于赖氨酸介导的偶联技术的ADC药物，需要考虑裸抗的N末端赖氨酸残基水平以及裸抗溶液中的氨基酸成分；对于半胱氨酸介导的偶联技术的ADC药物，需要关注裸抗的半胱氨酸相关变异体（如二硫键、三硫