创新药周报：洛拉替尼一线mPFS超5年，ALK抑制剂市场有望扩容

证券研究报告 创新药周报20240602： 洛拉替尼一线mPFS超5年，ALK抑制剂市场有望扩容 2024-6-2 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 ALK突变NSCLC 证券研究报告 肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过80%。EGFR、KRAS、ROS1、BRAF、HER2、RET等驱动基因突变是NSCLC发生和维持的主要原因之一，临床上针对不同的驱动基因已开发对应的靶向药物。 间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性是NSCLC的一种驱动基因突变，患者体内的EML4基因外显子会与ALK基因外显子融合，从而形成具有高度致癌性的EML4-ALK融合基因。ALK阳性NSCLC约占全部NSCLC的3%-7%，这类患者中有多达40%在确诊时伴有脑转移。ALK突变有很强的排他性，当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。 ALK突变的NSCLC患者对ALK抑制剂的高度敏感性。目前，已有三代ALK抑制剂合计十款产品获批，其中一代ALK抑制剂克唑替尼于2013年在国内获批，第一个 二代ALK抑制剂塞瑞替尼于2018年在国内获批。约50%的患者在接受目前可用的第一代或第二代ALKTKI治疗后出现耐药突变。 ┃NSCLC分子分型┃ALK抑制剂销售额（亿美元） 克唑替尼（辉瑞）恩曲替尼（罗氏）塞瑞替尼（诺华） 阿来替尼（Chugai）布格替尼（Takeda）劳拉替尼（辉瑞） 30 25 20 15 10 5 0 201220132014201520162017201820192020202120222023 资料来源：HaiyangGuoetal.,Biomarker-TargetedTherapiesinNon–SmallCellLung ALK抑制剂迭代克服上一代抑制剂耐药问题 证券研究报告 克唑替尼（Crizotinib）是最早研发出来的ALK抑制剂，相较于铂类具有更优异的疗效。然而，经克唑替尼治疗的患者在治疗开始后的12个月内频繁出现耐药现象，且由于克唑替尼血脑屏障通过率低下，多数患者治疗复发后出现脑转移。 与克唑替尼相比，第二代药物（阿来替尼「Alectinib」、布格替尼「Brigatinib」、塞瑞替尼「Ceritinib」、恩沙替尼「Ensartinib」）与ALK位点的亲和力及血脑屏障通过性均有明显提高；然而，脑转移和耐药等情况仍不可避免。第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）具有独特的分子结构，具有更高的选择性和更强的中枢神经系统（CNS）渗透性，在第一、二代药物治疗失败的情况下，仍具有抗肿瘤活性。以NVL-655为代表的第四代药物可克服多种ALK耐药突变，目前已在针对ALK耐药NSCLC患者的I期试验中取得积极数据。 ┃第一至第五代ALK抑制剂特性 资料来源：LeeATM&OuSi，OvercomingCentralβ-Sheet#6(Cβ6)ALKMutation(L1256F),TP53MutationsandShortForms ofEML4-ALKv3/bandv5a/bSpliceVariantsaretheUnmetNeedThataRe-Imagined5th-Generation(5G)ALKTKIMust 第一至第三代ALK抑制剂疗效对比 证券研究报告 在Profile1014研究中，一代药物克唑替尼对ALK阳性NSCLC患者的ORR达到74.0%，mPFS为10.9个月，显著优于化疗组（P<0.01）。 第二、三代ALK抑制剂无论是作为克唑替尼治疗失败后的二线治疗选择还是作为一线治疗使用，均有良好的疗效。在作为一线疗法时，第 二、三代药物均在头对头试验中击败克唑替尼，显著延长患者的mPFS至至少16个月，其中经阿来替尼治疗患者的mPFS高达34个月。 ┃第一至第三代ALK抑制剂疗效对比 资料来源：MeiElsayed&PetrosChristopoulos， 第三代ALK抑制剂洛拉替尼一线中位PFS超过5年 证券研究报告 近期，辉瑞在2024ASCO大会上以口头报告的形式公布了III期CROWN研究的长期随访结果。这项研究旨在评估洛拉替尼（商品名：博瑞纳®）对比第一代ALK抑制剂克唑替尼在既往未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效。试验纳入296名患者，并按1:1比例随机分配，接受每天一次100mg洛拉替尼（n=149）或每天两次250mg克唑替尼（n=147）。 经过5年的中位随访，克唑替尼组mPFS为9.1个月，而洛拉替尼治疗组PFS仍未达到；试验观察到的风险比（HR）为0.19，即与克唑替尼相比，洛拉替尼将患者的疾病进展或死亡风险降低了81%。此外，洛拉替尼治疗组中有60%的患者5年后仍未见疾病进展或死亡，而对照组仅有8%。 响应率方面，洛拉替尼组与克唑替尼组ORR分别为81%vs63%，中位DoR分别为未达到vs9.2个月。 ┃III期试验CROWN五年随访PFS结果 ┃III期试验CROWN五年随访响应率结果 资料来源：BenjaminJ.Solomonetal.,LorlatinibVersusCrizotinibinPatientsWithAdvancedALK- 首药控股：第三代ALK抑制剂Ficonalkib展现BIC潜力 证券研究报告 2024年2月29日，由首药控股自主研发的第三代ALKTKIFiconalkib(SY-3505)的临床I/II期研究（NCT05257512）结果已发表在《胸部肿瘤学杂志》上。该I/II期研究是Ficonalkib在ALK阳性晚期NSCLC患者中的首次人体、开放标签、多中心研究。在2020年4月21日至2023年8月31日期间，试验纳入127名患者。 在I期研究入组的62名患者中，ORR为38.3%，DoR为9.23个月，PFS为6.11个月。85.5%的患者发生了TRAE，19.4%的患者发生了≥3级TRAE。 II期研究共入组65例患者，全部患者均至少接受过一种二代ALK抑制剂且治疗后发生疾病进展。接受II期推荐剂量（600mg,QD）治疗的患者共计88例，在80例疗效可评估的患者中，经研究者评估的ORR为47.5%，中位DoR为9.23个月，中位PFS为7.95个月。在基线伴可测量颅内病灶的32例患者中，颅内ORR为37.5%，中位DoR为9.20个月。Ficonalkib的吸收和耐受性良好，在800mgQD时发生了一次剂量限制性毒性事件。90.9%的患者发生了TRAE,14.8%的患者发生了≥3级TRAE。TRAE导致的剂量中断和降低发生比例分别为15.9%和1.1%。3.4%的患者因TRAE永久停药，没有发生治疗相关死亡。 目前，Ficonalkib在二代ALKTKI耐药的ALK阳性NSCLC患者中的关键II期临床研究（NCT05869162）和在初治ALK阳性NSCLC患者中头对头克唑替尼的关键III 期临床研究（NCT06254599）均在进行中。 ┃使用FiconalkibII期推荐剂量时的疗效 资料来源：YuankaiShietal.,Ficonalkib(SY-3505)inAdvancedALK-Positive 第四代ALK抑制剂NVL-655有望解决洛拉替尼耐药 2023年5月16日，Nuvalent公司宣布其在研脑渗透性ALK抑制剂NVL-655获得美国FDA授予的突破性疗法认定（BTD），用于治疗先前接受过两种或两种以上ALKTKI治疗的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。 NVL-655获授BTD主要是基于其在ALKOVE-1试验I期部分的初步安全性及疗效结果。试验纳入的93名晚期ALK阳性NSCLC患者中，43名有ALK二次突变，其中单突变19例，复合突变24例。入组患者中位治疗线数3，在既往治疗中，44%服用过第一代ALK抑制剂克唑替尼，95%服用过第二代ALK抑制剂（多为阿来替尼），83%服用过第三代ALK抑制剂洛拉替尼。试验中，患者将分六个剂量队列（范围15mg-200mg，150mg为RP2D）接受每日一次NVL-655治疗。 截至2023年8月8日，在51位应答可评估的患者中，ORR达39%，其中具有CNS转移史患者的ORR达到52%，带有任何ALK耐药突变患者的ORR达54%。所有肿瘤部分缓解患者仍保持疾病稳定，最长已超过1年。另外，仍有67%（34/51）患者继续服用NVL-655，中位治疗持续时间3.4个月，中位反应时间为6.1周。 安全性方面，NVL-655的耐受性良好，仅有2%患者因TRAE停止接受治疗，5%的患者因TRAE降低剂量。 目前，ALKOVE-1试验正在进行II期部分的研究，入组患者包括未经ALKTKI治疗的一线ALK+NSCLC患者以及经过1-3线治疗的患者，主要终点为ORR。 ┃ALKOVE-1I期部分初步疗效数据 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。 ┃ALKOVE-1I期部分初步安全性数据 资料来源：Nuvalent官网；华创证券 ALK抑制剂竞争格局 证券研究报告 药品名称 靶点 公司 全球阶段 伊鲁阿克 ROS1;ALK 齐鲁制药;药明康德 批准上市 克唑替尼 c-Met;ROS1;ALK 辉瑞 批准上市 塞瑞替尼 ALK 诺华 批准上市 安奈克替尼 c-Met;ROS1;ALK 正大天晴 批准上市 布格替尼 EGFRC797S;ALK Takeda 批准上市 恩曲替尼 Trk;ROS1;ALK 罗氏 批准上市 恩沙替尼 c-Met;ROS1;ALK 贝达药业/Xcovery 批准上市 洛拉替尼 CLIP1-LTK;ROS1;ALK 辉瑞/基石药业 批准上市 瑞普替尼 Trk;ROS1;ALK;Src BMS/再鼎医药 批准上市 阿来替尼 ALK;RET ChugaiPharmaceutical 批准上市 依奉阿克 c-Met;ROS1;ALK 正大天晴/赛林泰医药 申请上市 达希替尼 ROS1;ALK 轩竹生物 申请上市 CT-3505 LTK;ALK 赛林泰医药 III期临床 TGRX-326 ROS1;ALK 塔吉瑞生物 III期临床 conteltinib ALK;FAK;IGF-1R;PYK2 赛林泰医药 III期临床 复瑞替尼 ROS1;ALK 复创医药 III期临床 奥卡替尼 ROS1;ALK 泽璟制药 II期临床 NUV-655 ALK Nuvalent I/II期临床 TL139 LTK;Trk;ROS1;ALK 韬略生物 I/II期临床 belizatinib Trk;ALK GSK/安进 I/II期临床 zotizalkib ALK BMS I/II期临床 APG-2449 ROS1;ALK;FAK 亚盛医药 I期临床 PLB1003 ALK 鞍石生物 I期临床 TY-2136 Trk;ROS1;ALK 丽珠医药/同源康 I期临床 ZL-2302 ALK 再鼎医药/宣泰医药/Sanofi I期临床 CGT-947