siRNA药物行业深度报告：黎明已至，国产争先

行业投资评级：强大于市|维持 盛丽华/陈灿中邮证券研究所医药生物团队 中邮证券 发布时间：2026-02-27 投资要点 ➢siRNA药物机制优势突出，递送为核心技术 相较于传统小分子和生物药，siRNA药物为代表的核酸疗法可精准沉默致病蛋白，高效降解且作用时间长，目前已成为新药开发热门方向。技术层面主要包括修饰和递送，其中递送为核心技术，肝外递送是目前的突破重心，技术路径包括LNP、抗体、肽类以及VLP递送，各有优劣，其中AOC发展稍快。 ➢海外巨头渐入收获期，静待肝外递送POC siRNA行业先驱Alnylam开发的GalNAc肝内递送凭借递送效率极高、特异性强以及作用持久等优势，已成为肝递送的“标准答案”，其他海外巨头如Arrowhead和Dicerna等针对PCSK9、AGT、Lp(a)以及ApoC3等心血管常见靶点的siRNA药物已进入临床后期或商业化的收获期，而针对肌肉、神经系统以及眼部等肝外器官目前仍处于研发早期阶段，目前Alnylam的C16递送平台已在CNS领域、Arrowhead的TRiM平台在脂肪组织领域初步展现潜力，未来新靶点的发现与肝外递送平台将成为竞争的核心要点。 ➢国产siRNA药物GalNAc递送百花齐放，双靶及肝外递送奋勇争先 国产siRNA药物研发呈现百花齐放格局，初创企业方向多样，BigPharma不甘落后相继入局，国内企业已成为全球siRNA赛道极为重要的参与者，在较多慢病药物相继进入销售末期、急需新技术迭代的背景下，肝递送赛道MNC存在较强的BD意愿，已有舶望与诺华、圣因与罗氏、瑞博与Madrigal以及前沿与GSK的合作相继落地。新方向上国内企业积极布局双靶及肝外递送，逐步缩小与海外的差距甚至进度领先，未来有望引领行业发展方向。 ➢投资建议：建议关注：A股——恒瑞医药、必贝特、前沿生物、悦康药业、阳光诺和、福元医药等；港股——瑞博生物、石药集团、中国生物制药、靖因药业（已申报上市）。 ➢风险提示：1）创新药临床推进进度不及预期；2）创新药临床数据不及预期；3）创新药上市后销售情况不及预期；4）地缘政治风险。 二四一三 siRNA药物机制优势突出，递送为核心技术 海外巨头渐入收获期，静待肝外递送POC 国产siRNA药物GalNAc递送百花齐放，双靶及肝外递送奋勇争先 投资建议和风险提示 1.1 siRNA起源于98年，机制为依靠RISC复合体降解靶mRNA ◼发展历程：siRNA起源于98年在秀丽线虫中首次揭示了RNAi现象，02年siRNA介导的体内基因沉默被首次证明，18年LNP递送siRNA药物Patisiran获批，19年GalNAc递送siRNA药物Givosiran获批。相较于传统小分子和生物药，siRNA药物可精准沉默致病蛋白，高效降解且作用时间长，已成为新药开发热门方向。 ◼作用机制为依靠双链RNA（dsRNA）降解目标蛋白对应mRNA。通常dsRNA需被核酸内切酶Dicer切割成小的siRNA片段，再与AGO2等蛋白形成基因沉默复合物RISC，过程中AGO2会将siRNA分离成引导链和乘客链两条链且会导致乘客链降解（会选择5′-末端热力学稳定性相对较差的链作为引导链），而引导链被保留下来作为与mRNA比对的模板；并在RISC中的核酸内切酶作用下切割靶mRNA，从而起到基因沉默的效果。siRNA药物长度需在15-30bp之间，当前最主流的siRNA药物长度为19-21bp，不依赖Dicer或Ago的加工，直接由RNA结合蛋白介导与Ago结合，随后引导链被保留、乘客链解离，进而形成成熟RISC复合体。 资料来源：生物药笔记公众号、中邮证券研究所 1.2 siRNA药物典型结构为两端突出2bp的RNA双链体 ◼不同结构类型的小RNA具有其独特的优点和缺点，如对称siRNA裸露单链区域较少，稳定性更高，但其链选择性可能存在缺陷；不对称siRNA增强链选择性高但稳定性较弱，通常需要使用更多硫代磷脂键连接裸露的单链区域以提升稳定性。目前典型的siRNA结构为具有两个碱基3ʹ突出端的短（19–21bp）RNA双链体，引导链（反义链）上5ʹ端的第2-8位构成siRNA的种子区域，参与靶mRNA的初始结合。 ◼siRNA药物靶基因的选择需要考虑到敲除无效或多致病基因共同参与的可能性，同时还需要考虑靶基因表达量（靶标表达量过高容易超出siRNA调控范围）、mRNA生成和降解速率、靶细胞递送方式、靶细胞增殖速率等因素，使用已成功的小分子药物靶点开发RNAi药物如PCSK9也是靶点选择的可行思路。 资料来源：兆维事业发展部公众号、中邮证券研究所 1.3 siRNA药物修饰包括核糖、碱基以及骨架等修饰 ◼合理修饰可以赋予siRNA独特的体内分布、降解清除、内吞和释放等特征。siRNA药物序列修饰成功的关键是维持其高活性的同时增加靶向性、安全性和持久性，对siRNA药物的修饰是借鉴ASO药物经验，相较于半修饰siRNA活性的维持和免疫反应的部分降低（但依然容易降解），全修饰能更加提升代谢稳定性、降低免疫性和维持活性，已上市6款RNAi药物中的5款均为全修饰siRNA，仅有最早上市的Patisiran使用了部分修饰，其依赖LNP递送以抵抗体内降解。 ◼序列修饰主要包括核糖修饰（2′-Ome和2′-F）、碱基修饰（假核苷和2-硫代尿苷）、骨架修饰（PS）以及末端修饰，目前骨架的主流修饰为2′-Ome、2′-F和硫代磷酸酯（PS），其中2′-Ome和2′-F修饰可有效减少由2′-OH介导的RNA水解和内切酶对siRNA药物的攻击，并减少其免疫原性和脱靶。siRNA药物对2′-OMe、2′-F的容忍程度较高，可添加于序列的大部分位置。与2′-OMe相比，2′-F修饰的siRNA更符合其天然构象，具有更强的兼容性和热力学稳定性，但研究表明2′-F修饰过多会导致毒性增加。PS修饰将其中一个非桥接磷酸盐氧原子用一个硫原子取代，可显著增强对外切酶的抵抗能力，PS修饰的寡核苷酸具有更强的疏水性和更稳定的分子结构，且与相关蛋白质具有更高的亲和力，但同样过多的PS修饰会增大毒性、降低对基因的沉默能力。 1.3 siRNA药物修饰包括核糖、碱基以及骨架等修饰 1.4 siRNA药物递送系统是开发的核心技术 ◼siRNA是相对分子质量大小为14000左右的亲水性聚阴离子，只有当靶组织中具有足够的siRNA聚集才能发生膜内吞作用，进而在核内体和溶酶体中聚集和逐渐释放到细胞质。基因沉默只有在细胞质内才能发生，但siRNA不易穿过细胞质膜，却容易被肾小球清除并过滤到尿液中，因此裸递送将会导致90%以上的siRNA被快速清除、极大地限制了其在特定组织或细胞的累积，造成极低的生物利用率，借助特定的递送系统以尽可能提高药物的特异性聚集以及穿透细胞膜成为药物开发的关键。 ◼目前已上市siRNA药物递送系统主要包括脂质递送如LNP和以偶联配体介导的小分子如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），其中GalNAc递送通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸正义链3′末端，再与特异性表达在肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力配体结合并通过内吞作用将药物高效转运至肝细胞内。由于ASGPR的特异性高表达（一个肝细胞表面存在约106个ASGPR）、且ASGPR可循环回到肝细胞表面，因此GalNAc递送siRNA药物具备特异性高、安全性优异和作用时间长的优势。 1.4.1 siRNA药物肝外递送是目前的突破重点 ◼当前已上市的siRNA药物均靶向肝脏，肝外递送是目前的突破重心。除已较为成熟的LNP递送外，肝外递送通常可采用的思路主要包括1）与GalNAc-ASGPR组合类似，其他细胞表面配体也可以被用于特定细胞的siRNA递送，如通过抗体或肽类递送，TfR1抗体递送已广泛用于开发肌肉系统疾病；2）脂质或类脂质分子如2′-O-十六烷基（C16）、二十二碳酸（DCA）或磷酸胆碱二十二碳酸（PC-DCA）等能显著改善siRNA的系统性分布，在中枢神经系统、肌肉、心脏和脂肪在内等肝外组织中具有显著的富集效应，如Alnylam的单一脂肪酸链（C16/C22）连接可靶向CNS等部位、Arrowhead正义链3‘和5’端双脂质修饰的TRiM平台可靶向脂肪组织；3）通过工程化病毒样颗粒VLP递送，可完美解决细胞膜穿透与内体逃逸，天然病毒的入侵机制使其递送效率远超人工合成的纳米载体，但仍存在免疫原性风险、规模化生产难度极大和装载效率低等问题。 1.4.2 LNP产业化成熟度高，但递送效率和PK存在缺陷 ◼传统LNP优势：1）产业化成熟度最高，已经过新冠疫苗的产业化验证，规模化成本远低于其他技术；2）载荷包容性强，可包载mRNA、siRNA、CRISPR基因编辑工具、环状RNA等多种核酸载荷，适配从基因沉默到基因编辑的全场景治疗需求；3）相比病毒载体，免疫原性大幅降低；4）设计灵活性高，脂质结构、配体类型均可模块化改造，可定向优化适配肺、肌肉、脾脏、免疫细胞、骨髓等不同组织。 ◼劣势：1）递送效率低，肝外组织转染效率比肝脏低1-2个数量级；2）阳离子脂质易引发炎症反应，肝外组织高剂量给药易引发器官毒性，剂量爬坡受限；3）表面偶联的配体在血液循环中易脱落，导致靶向性下降，增加肝脏脱靶风险；4）易被网状内皮系统清除，体内循环半衰期短，难以实现长循环靶向深部组织。 1.4.3 AOC是目前唯一实现人体III期试验验证的肝外递送技术 ◼抗体核酸偶联物/AOC优势：1）靶向性与特异性优异，可实现单器官/单细胞类型精准递送，大幅降低脱靶毒性，治疗窗口显著优于其他递送技术；2）已在人体中验证肌肉、CNS、心脏、肾脏等多个难递送组织的有效转染；3）技术成熟度高，抗体、核酸化学修饰、偶联工艺均有成熟的产业化体系，可快速复用现有制药工业的质控与生产能力；4）半衰期长、给药频次低，可借助抗体的FcRn循环机制延长体内半衰期，支持季度甚至年度给药，适配慢性病治疗需求。 ◼劣势：1）内体逃逸效率瓶颈，行业平均内体逃逸率仅1%-2%，绝大多数载荷被溶酶体降解，是限制药效的核心痛点；2）分子量巨大，组织穿透性弱，全尺寸抗体AOC分子量约150kDa，难以穿透实体瘤深部、血脑屏障等致密组织；3）CMC工艺复杂，定点偶联工艺难度大，批次一致性控制要求高，生产成本远超传统siRNA药物；4）需筛选靶组织高表达、快速内吞、非特异性分布少的受体，目前成熟靶点仅TfR1等少数。 1.4.4肽偶联递送穿透性强，但靶向性弱于抗体 ◼肽偶联递送优势：1）短肽分子量仅1-5kDa，远小于抗体，可高效穿透血脑屏障、实体瘤、肌肉筋膜等致密组织，是CNS递送的潜力路线；2）合成简单，短肽与核酸均可固相合成，无需复杂的偶联工艺与细胞培养体系，生产成本远低于AOC与病毒载体；3）设计灵活性高，氨基酸序列可精准编程，单氨基酸突变即可改变器官靶向性，可定向筛选适配任意组织的靶向肽序列；4）短肽免疫原性远低于抗体与病毒载体，安全性优异。 ◼劣势：1）短肽体内稳定性差，易被血浆中的肽酶降解，循环半衰期短，需通过非天然氨基酸修饰优化；2）短肽与受体的亲和力普遍低于抗体，非特异性分布更多，高剂量下易引发脱靶毒性；3）偶联的纯化工艺复杂，批次一致性控制难度大，大规模生产的工艺体系尚未完全成熟；4）递送效率有限制，直接偶联的PDC内体逃逸效率普遍不高，需额外引入内体逃逸结构，增加了设计复杂度。 1.4.5 VLP递送仍处于POC阶段 ◼工程化病毒样颗粒/eVLP优势：1）天然具备高效细胞膜穿透与内体逃逸能力，递送效率远高于其他所有非病毒载体，mRNA胞质递送效率可达LNP的60倍；2）组织穿透性极强，可高效跨越血脑屏障、骨髓屏障，靶向神经元、肌肉干细胞、造血干细胞等难转染细胞，是全身泛组织递送的潜力路线；3）同LNP类似，载荷包容性强；4）不含病毒基因组，无整合风险、无复制能力，免疫原性与毒性远低于AAV、慢病毒等病毒