背景
制药行业越来越重视在临床试验中评估患者报告的治疗耐受性，主要受 FDA 要求的推动。治疗耐受性是一个多维度的概念，在过去 25 年中发生了显著演变。尽管其对于患者体验、监管决策和临床管理的重要性日益受到认可，但目前还没有公认的框架来定义或评估耐受性，尤其是在患者视角下。本文旨在阐明该概念，回顾监管指南和最新批准情况，并推荐其在临床试验中的测量最佳实践。
治疗耐受性的定义
治疗耐受性的定义在过去几十年中发生了重大变化。ICH E9 指导文件（1998 年）最初将耐受性定义为“受试者能够忍受的显性不良事件的程度”，主要关注可观察的不良事件。然而，近年来，该定义已扩展为包含更具以患者为中心的视角。2018 年，Friends of Cancer Research 提出了一个更广泛的定义：“与产品给药相关的症状性和非症状性不良事件影响患者坚持或渴望接受治疗剂量或强度能力的程度。对耐受性的完整理解应包括直接从患者那里测量他们治疗期间的感受和功能”。
监管指南和测量工具
FDA 和 EMA 强调将耐受性考虑因素纳入药物开发的重要性，这反映在其最近的指南文件和监管反思中。
- 单项全球测量指标：FDA 支持使用单项全球印象项目来评估整体副作用影响，例如 FACT GP5 和 EORTC Q168。
- PRO-CTCAE：由美国国家癌症研究所 (NCI) 开发的 PRO-CTCAE 库使患者能够直接报告症状性不良事件，捕捉其存在、频率、严重程度以及对日常活动的影响。
耐受性标签声明中的先例
FDA 最近批准了 selpercatinib (Retevmo) 和 inavolisib (Itovebi) 的标签声明，其中包括耐受性终点。这些案例表明监管机构对描述性患者报告的耐受性数据作为安全和有效性发现的补充信息持开放态度。
包含耐受性终点在未来研究中的关键考虑因素
- 肿瘤学与非肿瘤学环境：在肿瘤学中，由于治疗方案的性质，高治疗相关毒性是预期的，耐受性评估通常用于补充安全数据。在非肿瘤学适应症中，耐受性可能需要不同的视角，强调患者满意度、偏好以及无法或不愿继续治疗的因素。
- 早期阶段试验和剂量优化：早期阶段试验通常侧重于安全性和耐受性。PROs 可用于剂量发现试验以及后续试验，以增强对耐受性的评估，并确定最大耐受剂量。
- 非劣效性与优效性试验：在非劣效性试验中，目标是要证明新疗法与现有疗法没有显著差异。在优效性试验中，目标是要证明新疗法优于对照（无论是安慰剂还是现有疗法）。在两种试验中，证明优效性耐受性都可能带来显著优势。
超越 PRO-CTCAE：补充方法和方法
除了 PRO-CTCAE 项目或 FDA 突出的整体副作用困扰项目之外，还有其他方法可以捕捉与患者耐受性相关的概念，例如患者偏好研究或患者定性访谈。
建立以患者为中心的耐受性评估框架
当前的以患者为中心的方法为通过结构化的患者报告终点评估耐受性提供了坚实的基础。然而，有机会通过扩展评估耐受性的视角来建立以患者为中心的框架，以反映跨疾病环境的患者生活经历和优先事项。耐受性是一个多维度的概念，受多种因素的影响，包括治疗目标、治疗负担、治疗对整体生活质量的影响、效益风险考虑以及患者生活和大致的期望。
实用建议和未来方向
- 最佳实践：明确定义耐受性测量指标，选择适当的测量工具，平衡评估频率和患者负担，制定缺失数据管理策略，尽早与监管机构合作，并证明测量策略的合理性。
- 战略整合：将患者为中心的框架纳入临床试验设计，利用补充数据来源，并支持效益风险评估。
- 未来方向：继续研究和合作以完善耐受性测量，确保其反映不断发展的患者和监管优先事项。促进透明度和共同决策，使用全面的耐受性数据来告知临床管理，增强患者与提供者之间的沟通，并支持明智的治疗选择。
