行业深度报告：血脂异常高发，PCSK9药物为患者提供新选择

我国高TC血症患病率显著增加，PCSK9药物为患者提供新选择 2018年全国调查结果显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%，与2015年全国调查的血脂异常患病率相比依然有所上升;其中高TC血症（TC≥6.2 mmol/L）患病率的增加最为明显。与2015年的数据相比，2018年高TC血症年龄标化患病率增高近1倍。 降脂药物联合应用及PCSK9抑制剂可以更强降低LDL-C水平。根据血脂管理指南中降脂达标策略推荐顺序，当患者接受中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂LDL-C仍不能达标、基线LDL⁃C水平较高且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标的、以及不能耐受他汀类药物，可使用PCSK9抑制剂或PCSK9抑制剂联合方案，PCSK9抑制剂已经成为治疗高TC血脂患者的新选择。 PSCK9siRNA药物改善患者依从性的同时，长期有效性不输抗体药物 靶向PCSK9药物研发火热，全球已有四款药物陆续获批上市。截至2024年7月，全球共获批了四款PCSK9抑制剂，三款药物正在申请上市；处于临床阶段的管线共36条，III期4条，II期9条，I期23条。其中，获批的四款PCSK9抑制剂中包括三款单抗和一款siRNA药物。 诺华制药的英克司兰钠注射液是全球首个也是唯一一个获批的靶向PCSK9的长效siRNA制剂。患者在首针后三个月注射加强针，此后每年仅需注射两针即可，依从性较高。从疗效上看，英克司兰钠的关键III期临床数据显示，患者在使用英克司兰钠510天后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较基线的百分比变化为–52.3%，目前已经获批的三款PCSK9单抗药物的关键III期数据，在一定用药周期内，降低LDL-C百分比约在55%~70%之间。由此可见，英克司兰钠改善患者依从性的同时，长期有效性不输抗体药物。 PCSK9抑制剂市场空间广阔，siRNA药物在全球处于高速放量期 据PDB数据，2020-2023年依洛尤单抗注射液销售额由1.3亿元增至13.23亿元，CAGR达116.5%，上市后快速放量；阿利西尤单抗注射液由0.17亿元增至6.29亿元，CAGR达235.0%。我们认为，两款PCSK9单抗药物销售额的快速增长，一定程度上受益于两产品于2021年纳入医保目录，对应年治疗费用得到大幅优化，进而实现快速放量。诺华制药的英克司兰钠注射液（PCSK9 siRNA药物）在2023年8月22日在国内获批上市，目前处于起始放量阶段，单抗药物在国内仍占据PCSK9抑制剂的主要市场。全球市场看，英克司兰钠注射液目前处于全球高速放量阶段。据诺华制药公告，2021-2023年英克司兰钠注射液在全球范围内销售额由0.12亿美元增至3.55亿美元，CAGR超400%；且2024H1全球销售额已达3.33亿元，同比增长134.5%，仍保持高速增长。 推荐及受益标的 我们看好PCSK9抑制剂在降血脂市场的机会，并重点提示依从性更高的siRNA药物的市场潜力，布局领先的企业有望受益。推荐标的：悦康药业；受益标的：信达生物、石药集团、君实生物等。 风险提示：药物临床研发失败、药物安全性风险、行业竞争格局恶化。 1、血脂异常高发，PCSK9药物为患者提供新选择 高胆固醇血症是主要以血清总胆固醇水平升高为特征的一类脂质代谢异常疾病。 已有大量研究显示，高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病发病与死亡的重要危险因素。 1.1、我国平均总胆固醇水平呈上升趋势，且高TC血症患病率显著增加 随着社会经济的发展，我国人民生活水平的提高和生活方式的变化，使人群平均总胆固醇（TC）水平呈上升趋势。2018年全国调查数据显示，我国≥18岁成人血清TC平均为4.8 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）为2.9 mmol/L，甘油三酯（TG）为1.7 mmol/L，与2002、2010、2015年进行的全国性调查获得的数据相比，各项血脂成分的平均水平均明显升高。 我国血脂异常患病率近年来一直维持在较高水平。2018年全国调查结果显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%，与2015年全国调查的血脂异常患病率相比依然有所上升；其中高TC血症（TC≥6.2 mmol/L）患病率的增加最为明显。与2015年的数据相比，2018年高TC血症年龄标化患病率增高近1倍（从4.9%增至8.2%）。 高LDL⁃C血症患病率也持续上升，2018年≥18岁成人LDL⁃C≥4.1mmol/L的比例为8.0%，而2010年和2015年的比例分别为5.6%和7.2%。 表1：我国血脂异常患病率维持较高水平（2015-2018年） 同时，据Nature发表的《Repositioning of the global epicentre of non-optimal cholesterol》统计分析发现，1980-2018年间，全球TC水平变化不明显，但东亚地区的TC水平受非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的增加而增加，其中我国的non-HDL-C水平存在明显升高。 图1：1980-2018年中国女性和男性年龄标准化平均非高密度脂蛋白胆固醇明显升高 根据中国血脂管理指南（2023年）数据，人群血清胆固醇水平的升高将导致2010-2030年期间我国心血管病事件约增加920万，因而加强我国高胆固醇血症的防治工作尤为重要。 1.2、他汀类药物是血脂异常的基石用药，PCSK9抑制剂为患者的新选择 他汀类降脂药是血脂异常患者的用药基石。他汀类药物能够抑制胆固醇合成限速酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面LDLR，加速血清LDL分解代谢，是血脂异常降脂药物治疗的基石用药。 临床上可供选用的降脂药物有许多种类。其中，中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。根据中国血脂管理指南数据，中等强度他汀类药物每日剂量可降低LDL-C 25%~50%，高强度他汀类药物每日剂量可降低LDL-C≥50%。 表2：他汀类药物降胆固醇强度可分为中等和高强度 降脂药物联合应用及PCSK9抑制剂可以更强降低LDL-C水平。临床实践中通常根据血脂异常类型、基线水平以及需要达到的目标值决定是否启动降脂药物的联合应用。除他汀类药物，可供选用的降脂药物还有胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他降脂药（脂必泰、多廿烷醇）等。根据指南说明，降脂药物的联合应用和降脂新药如PCSK9抑制剂的应用，可使LDL⁃C水平降低50%~70%，在他汀类药物治疗基础上进一步减少主要不良心血管事件，再度证实了更大幅度降低LDL⁃C可带来更多的心血管保护作用。 表3：PSCK9抑制剂疗效和安全性俱佳 PCSK9抑制剂已经成为治疗高TC血脂患者的新选择。根据血脂管理指南中降脂达标策略推荐顺序，当患者接受中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂LDL-C仍不能达标、基线LDL⁃C水平较高且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标的、以及不能耐受他汀类药物，可使用PCSK9抑制剂或PCSK9抑制剂联合方案，PCSK9抑制剂已经成为治疗高TC血脂患者的新选择。 表4：PCSK9抑制剂或成为降脂的新选择 2、siRNA药物或成为高TC血脂患者长效控制的新选择 2.1、靶向PCSK9药物研发火热，siRNA药物或成为新方向 靶向PCSK9药物研发火热，全球已有四款药物陆续获批上市。截至2024年7月，全球共获批了四款PCSK9抑制剂，三款药物正在申请上市；处于临床阶段的管线共36条，III期4条，II期9条，I期23条。其中，获批的四款PCSK9抑制剂中包括三款单抗和一款siRNA药物。 表5：PCSK9抑制剂或成为降脂达标策略推荐的新选择 英克司兰钠注射液是全球首个也是唯一一个获批的靶向PCSK9的长效siRNA制剂。截至2024年7月，全球仅获批了一款PCSK9 siRNA药物，国内同靶点在研药物多处于临床I期，悦康药业的YKYY015是国内首款在美国批准临床的PCSK9 siRNA药物。 表6：靶向PCSK9的长效siRNA制剂仅诺华制药的英克司兰钠获批 2.2、siRNA药物改善患者依从性，长期有效性不输抗体药物 英克司兰钠增加患者依从性的同时，长期有效性不输抗体药物。英克司兰钠是全球第一款获批超长效降脂药，患者在首针后三个月注射加强针，此后每年仅需注射两次即可。根据英克司兰钠的关键III期临床数据，患者在使用英克司兰钠510天后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平较基线的百分比变化为–52.3%。根据已经获批的三款PCSK9抗体药物的关键III期数据，降低LDL-C百分比约在55%~75%区间内。可见，英克司兰钠增加患者依从性的同时，长期有效性不输抗体药物。这不但能让临床医生更轻松地帮助患者管理好血脂，也尽可能让患者享受到血脂长期达标所带来的生活质量改善。 表7：siRNA制剂半年给药一次，长期有效性不输抗体药物 2.3、PCSK9抑制剂市场空间广阔，siRNA药物处于高速放量期 国内PCSK9单抗为主要药物形式，siRNA药物在全球快速放量。据PDB数据，国内2018-2019年上市的两款高胆固醇血症用药中，2020-2023年依洛尤单抗注射液销售额由1.3亿元增至13.23亿元，CAGR达116.5%；阿利西尤单抗注射液由0.17亿元增至6.29亿元，CAGR达235.0%。我们认为，两款PCSK9单抗药物销售额的快速增长，一定程度上受益于两产品于2021年纳入医保谈判药品目录，对应年治疗费用得到大幅优化，进而实现快速放量。而随后同于2023年8月在国内获批上市的英克司兰钠注射液和托莱西单抗注射液2023年销售额分别为0.05亿元和0.02亿元，2024Q1销售额分别为0.09亿元和0.01亿元，英克司兰钠注射液作为国内唯一一款上市销售的siRNA用药已呈现较好的增长态势。 表8：四款高胆固醇血症治疗用药中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗具备一定的价格优势 英克司兰钠注射液目前处于全球高速放量阶段。英克司兰钠注射液已在欧盟（2020年）、美国（2021年）、中国（2023年）以及日本（2023年）相继获批上市。 据诺华公告披露，2021-2023年英克司兰钠注射液在全球范围内销售额由0.12亿美元增至3.55亿美元，CAGR超400%；且2024H1全球销售额已达3.33亿元，同比增长134.5%。此外，英克司兰钠注射液属于超长效PCSK9抑制剂，可增加患者治疗的依从性，siRNA药物治疗高胆固醇血症市场前景广阔。 图2：国内高胆固醇血症用药以单抗为主（单位：亿元）图3：2023年英克司兰钠注射液全球销售3.55亿美元 3、投资建议 我们看好PCSK9抑制剂在降血脂市场的机会，并重点提示依从性更高的siRNA药物的市场潜力，布局领先的企业有望受益。推荐标的：悦康药业；受益标的：信达生物、石药集团、君实生物等。 表9：受益及推荐标的估值情况 4、风险提示 药物临床研发失败：创新药研发具有较大不确定性，II期临床、III期临床以及NDA申报阶段都有失败的风险; 药物安全性风险：药物本身可能存在潜在不良反应，部分安全性问题无法通过临床试验观测到，可能会在药品上市多年后才出现; 行业竞争格局恶化：PCSK9已有多款创新药获批上市，在研管线数量较多，未来可能会出现疗效与安全性更好的竞品。