实现以患者为导向的药物开发 | 早期规划多样性有助于控制临床研究的成本和避免开发延迟-所有领域前沿创新

Xoli Belgrave ， 高级主任 ， 临床试验多样性和包容性负责人 新疗法必须在患者身上进行测试他们打算治疗的人群。这是在科学、医学和道德上势在必行。我们还没到。 仅2014年至2021年间FDA批准的新药中有20%是基于包括黑人患者治疗益处和副作用的临床试验数据。¹尽管黑人和拉丁裔美国人占美国多发性硬化症（MS）患者的30%，但他们参与MS临床试验的比例却不到5%。²这成为一个问题，因为研究表明，非洲裔和拉丁裔美国人的MS患者整体残疾程度和症状严重程度高于白人。³为应对持续存在的临床数据差距，监管机构要求进行多样化的试验。但这对社会健康也同样重要。当研究不具包容性时，它们会加深代表性不足社区的健康不平等，导致过早死亡、不良健康状况以及信任缺失。⁴对企业而言，如果研究结果不具备普适性，可能会负面影响报销和市场接受度，并阻碍创新。我们询问了Parexel的高级副总裁兼患者包容性负责人，Xoli Belgrave， 如何在开发初期创建多样性计划可以使药物开发更有效率。 在临床试验中实现多样性方面 ， 我们不是已经走了很长一段路吗 ？ 贝尔格雷夫:我们确实取得了进展，特别是在招募男女参与者数量相当的临床试验中，而不仅仅是像过去那样主要在白人男性身上测试新药物。然而，数据显示在临床试验参与方面仍然存在持续的种族和 Ethnic 身份不平等。⁵ 多样性、公平性和包容性（DEI）现已涵盖许多以往常被早期研究排除在外的特殊人群和群体。65岁以上的老年人、儿童、孕妇及哺乳期妇女或有生育能力的女性、LGTBQIA+社区成员、低社会经济状态的患者、肥胖患者以及残障人士均面临参与临床研究的障碍。其他考虑因素包括城乡地理差异、技术素养或患者对点击式或触摸式设备的熟悉程度。 多元化计划是否需要前期投资 ？ 贝尔格雷夫:一个成功的多元化项目需要时间、努力和投资。然而，如果在开发初期就采用一种有目的的战略，从长远来看可以节省资金，因为它能够保持时间表的顺利进行，从而防止昂贵的重做和市场准入延迟。 在 Parexel，我们越来越多地帮助那些被监管机构要求在上市后试验中涵盖临床证据包中代表性不足的种族和 Ethnic 群体的研究赞助商。对于部分批准的情况，我们可以通过额外的试验数据和真实世界证据（RWE）来满足这些要求。Parexel 的数据显示，重新进行整个研究的成本可能在 1000 万到 2000 万美元之间，而重新制定招募策略的成本可能高达每站点 5 万美元。此外，获取真实世界证据（RWE）和构建外部对照组以分析患者亚组的成本可能为每名患者 120 美元。除此之外，最近的一项研究估计， FDA 推迟对新药或生物制剂许可证申请的审查 ， 每天花费 600, 000 至 800,000 美元。 与多元化计划相关的成本是什么 ？ 贝尔格雷夫:一旦企业对目标疾病的基础流行病学有了全面的理解，他们可能会发现，原本常用的调查站点无法招募到具有代表性的患者群体。在这种情况下，赞助方需要拨款以识别并与新的关键意见领袖（KOLs）和社区基地站点合作，这些站点能够接触到更多样化的患者。聘请少数族裔研究人员担任主要研究者（PIs）和研究站点护士，有助于招募到更具多样性的患者群体。 一些基于社区或学术界的PIs和研究站点可能在临床试验方面经验较少，需要更多的培训。这需要从一开始就纳入研究预算中。记住：赞助商不需要试验中的每个站点都具有多样性；他们需要整体项目具有多样性。将现有的“舒适区”KOLs和站点与更具多样性和经验较少的站点捆绑在一起，并促进思想和专业知识的交流，可以是一种有效的方法。我们建议赞助商让每个站点专注于其擅长的领域。 早期设备策略如何省钱 ？ 贝尔格雷夫:说一家赞助商正在开发治疗乳腺癌的疗法，并且他们知道需要招募一定比例的西班牙裔女性患者。如果他们在进行同质化的I期和II期临床试验时没有将多样性纳入招募和规划中，到了III期临床试验阶段，他们将被迫寻找研究者和试验地点。在肿瘤学领域，在I期临床试验中构建多样性是可行的，而且比后期尝试构建多样性更为经济高效。因为在I期癌症临床试验中可以招募患者而不是健康志愿者，这使得研究者能够汇总每个开发阶段的数据。考虑到在II期临床试验结束时才考虑多样性既晚又昂贵。 通过在项目层面早期规划，您可以在临床开发后期创造效率。例如，从一期到三期使用相同的场地将与相关社区建立更牢固的合作关系。 如果你在I期临床试验早期就开始，并在后期进行对照或二线治疗研究，你已经有了一个患者群体可以利用，而不是从头开始。这也适用于研究晚期转移性癌症与早期阶段癌症的情况。 监管机构多久需要进行多样化的试验 ？ 贝尔格雷夫:在2022年，我们看到了美国食品药品监督管理局（FDA）和加拿大卫生部（Health Canada）发布的新多元化指导文件，敦促赞助商招募多样化的患者，平衡种族、 Ethnicity、性别和年龄。随后，在2022年12月，美国立法者通过了一项拨款法案，其中包括《2022年食品和药物综合改革法》（FDORA）。FDORA要求赞助商提交关键临床试验的多元化行动计划。作为这一过程的一部分，FDA将于2023年11月29日至30日举办一次公开研讨会，征求利益相关方的意见，以提高临床研究中的多样性。然后，在2023年12月，FDA将发布最终指导文件，并给予赞助商180天的时间来实施。 在帕克赛尔，我们建议客户立即为所有处于开发阶段的资产制定多元化行动计划，因为2024年5月的截止日期即将到来。 The FDA在2022年4月发布的关于多样性的草案指导⁹建议，在提交关键性试验设计之前（即第二阶段研究结束前），赞助商应制定一份多样性计划。这是因为，新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）必须提供按性别、年龄和种族划分的有效性和安全性数据，并识别特定亚组所需的剂量调整或间隔。然而，建立生理差异或遗传变异需要证据。尽早进行人群选择具有坚实科学和医学依据。从相关且具代表性的患者群体中收集药代动力学、药效学和药代遗传学数据可以为药物暴露提供信息。 响应分析。如果可行 ， 这可以并且应该在阶段 1 或 1 / 2 测试中开始。 在欧洲，英国药品和健康产品监管局（MHRA）在促进多样性方面处于领先地位。该机构正在准备一份与FDA的多样性计划要求高度一致的草案指导文件。派杰公司已参与MHRA与业界的咨询，并敦促他们制定与FDA一致的指南，以使赞助商更容易遵守相关规定。 什么策略可以确保不同的试验成功 ？ 贝尔格雷夫:包容性临床试验面临一些挑战。考虑到仅在美国的不同地区或社会经济区域中，患者社区存在差异，然后将这种差异扩大到全球范围。在辛辛那提市中心有效的方法可能不适合怀俄明州农村地区。在美国有效的方法可能不适合法国，而在法国有效的方法可能不适合韩国。公司必须研究这一点，因为没有接近大多数患者地点的研究站点的试验将难以达到入组目标。 我们最近帮助一位客户开展了针对一种严重自身免疫性疾病三期研究。为了最大限度地从高疾病发病率的非洲裔美国人和拉丁美洲社区中招募患者，我们采取了双管齐下的策略来吸引患者和研究机构。我们部署了具有多样代表性图像和适当健康素养术语的患者教育工具。我们还为患者提供了交通和儿童看护支持。通过临床入组经理与研究机构进行互动，这些经理会绘制转诊路径并分享适合当地社区的最佳实践。我们成功招募了38%的研究参与者来自不同种族和民族背景。这一数字超过了FDA对该条件的20%多样性目标以及行业平均值12%。 适应不同患者的需求和限制，采用实用的研究设计以减少脱落率。早期与患者进行互动。 关注医疗卫生专业人士并倾听他们的意见。现场护士是安排研究访问时间和适应各种人群（如老年人及其护理人员与幼儿及其父母）的专业专家。在 Parexel，我们利用他们的反馈来优化适合患者和社区的试验方案设计，从而提高招募和保留率。 根据当地情况将试验材料翻译成多种语言。最近，由于未将研究信息和知情同意书翻译成普通话（Mandarin Chinese），一种在他们所在地区的加利福尼亚州常见的语言，我们错失了一名患有罕见癌症患者的入组机会。在纽约市的一个区，我们将文件翻译成了九种语言，包括克里奥尔语和俄语。可行且文化敏感的研究设计更为高效。在当前环境下，它们不仅是有效药物开发的前提条件，更是不可或缺的目标。 ¹尽管FDA发布了五年计划，但在药物临床试验中患者仍未能得到充分代表（2022年3月《健康事务》） ²针对西班牙裔和黑人患者的多发性硬化症药物试验(2023 年 4 月 Axios) ³多发性硬化症的症状如何因年龄 ， 性别和种族 / 种族而异(2021 年 5 月神经病学临床实践) ⁴缺乏临床试验多样性导致数十亿美元损失（2022年8月 Leonard D. Schaeffer 健康政策与经济学中心） ⁵2017 年至 2022 年美国肿瘤临床试验参与中的种族和种族不平等(2023 年 7月 JAMA 网络开放) ⁶缺乏临床试验多样性导致数十亿美元损失（2022年8月 Leonard D. Schaeffer 健康政策与经济学中心） 2023 年合并拨款法案 (H. R.2617)