ADCs 在癌症治疗中的应用
癌症是全球性的健康挑战，传统治疗手段存在副作用大、非特异性等问题。抗体-药物偶联物（ADCs）作为一种精准治疗手段，通过将单克隆抗体与细胞毒性药物连接，实现对肿瘤细胞的靶向递送，从而提高疗效并减少对健康组织的损伤。
ADCs 的结构及其作用机制
ADCs 由三个关键成分组成：单克隆抗体（mAb）、连接子和药物载荷。mAb 通过其 Fab 区域识别肿瘤相关抗原（T-Ags），并触发免疫反应如 CDC、ADCC 和 ADCP，导致癌细胞凋亡或坏死。连接子连接抗体与药物载荷，其中超过 70% 的 ADCs 使用可切割连接子，在肿瘤细胞内酸性或酶环境下降解释放药物；非可切割连接子则依赖细胞内化释放药物。药物载荷是 ADCs 的核心活性成分，包括微管抑制剂、DNA 损伤剂和拓扑异构酶 I 抑制剂等，其中微管抑制剂最为常用。ADCs 的关键设计指标是药物-抗体比（DAR），通常在 0 到 8 之间，以平衡效力和安全性。
ADCs 的发展历程
ADCs 的发展经历了四代：
- 第一代（2000 年前）：使用鼠源或嵌合抗体，稳定性差，脱靶毒性问题突出，如 Mylotarg。
- 第二代（2000-2015 年）：采用人源化抗体，连接子和载荷得到改进，如 Kadcyla。
- 第三代（2015-2020 年）：使用全人源化抗体，实现位点特异性偶联和强效载荷，如 Enhertu。
- 第四代（2020 年至今）：采用多特异性抗体、智能载荷和双重靶向策略，如 Trodelvy，在耐药肿瘤中展现更高疗效。
尽管取得进展，ADCs 仍面临偶联过程复杂和药物耐药等挑战。
ADCs 市场格局
根据 IQVIA Ark Patent Intelligence 数据，截至 2025 年 8 月，全球有 17 个获批的 ADCs 和 1 个已注册的 ADCs，涉及约 80 个关键专利家族，其中 36 个为分子专利。美国 ADC 市场价值 113 亿美元，预计将持续快速增长。
案例分析
案例一：Kadcyla 和 Enhertu
Kadcyla（Trastuzumab emtansine）和 Enhertu（Trastuzumab deruxtecan）都是靶向 HER2 的 ADCs，但载荷和连接子不同。Kadcyla 使用 DM1 载荷和稳定连接子，于 2013 年获批；Enhertu 使用 DXd 载荷和可切割连接子，于 2019 年获批，并治疗多种癌症。根据 Ark Patent Intelligence，Kadcyla 在美国和欧洲的排他性保护已到期或即将到期，最早可于 2026 年和 2028 年上市仿制药；而 Enhertu 的专利保护将持续到 2033 年和 2036 年，为制药公司提供了创新 ADCs 的机会。
案例二：Adcetris 和 Polivy
Adcetris（Brentuximab vedotin）和 Polivy（Polatuzumab vedotin）是血液肿瘤领域的领先 ADCs，均使用 MMAE 载荷。Adcetris 于 2011-2012 年获批，用于霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤；Polivy 于 2019-2020 年获批，用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。根据 Ark Patent Intelligence，Adcetris 的排他性保护将在 2027 年到期，而 Polivy 的保护将持续到 2031 年和 2033 年。这些专利的到期将为仿制药市场带来机遇，同时制药公司可以通过结合不同抗体和相同载荷开发新型 ADCs。
结论
ADCs 作为一种精准抗癌疗法，已在乳腺癌、胃癌和血液肿瘤治疗中取得显著成效。尽管面临挑战，但技术进步和专利格局的变化为制药公司提供了创新和发展的机会，将为患者带来新的治疗希望。
