抗体 - 药物偶联物在肿瘤学中的成熟

自然评论药物发现https://doi.org/10.1038/s41573-023-00709-2 Reviewarticle检查更新 抗体-药物偶联物在肿瘤学中的成熟 CharlesDumontet1,JaniceM.Reichert2,PeterD.Senter3,JohnM.Lambert4&AlainBeck5 Abstract 抗体-药物缀合物(ADC)将单克隆抗体的特异性与高度细胞毒性剂的效力相结合,通过优先将它们的有效载荷靶向肿瘤部位而潜在地降低副作用的严重性。ADC越来越多地与其他药物联合使用，包括作为一线癌症治疗。随着生产这些复杂疗法的技术已经成熟，更多的ADC已被批准或处于后期临床试验中。抗原靶标以及生物活性有效载荷的多样化正在迅速扩大ADC的肿瘤适应症的范围。此外，新型载体蛋白形式以及靶向肿瘤微环境的弹头有望改善ADC的肿瘤内分布或激活，从而改善ADC的肿瘤内分布 。 它们对难以治疗的肿瘤类型的抗癌活性。然而，毒性仍然是这些药物开发中的关键问题，更好地理解和管理ADC相关的毒性对于进一步优化至关重要。这篇综述提供了关于癌症治疗ADC开发的最新进展和挑战的广泛概述。 截面 批准的ADC介绍解决ADC的局限性ADC未来将如何发展？Perspectives 1CRCLINSERM1052/CNRS5286,UniversityofLyon,HospicesCivilsdeLyon,Lyon,France.2TheAntibodySociety,Inc,Bothell,WA,USA.3Seagen,Inc.,Bothell,WA,USA.4IndependentConsultant,Cambridge,MA,USA.法国。电子邮件：charles.dumontet@chu-lyon.fr Introduction 抗体-药物偶联物（ADC）已被描述为癌症治疗的“魔术子弹”，因为它们将抗体部分的肿瘤靶向特性与细胞毒性剂的效力相结合。ADC是由三种关键成分形成的复杂治疗剂，一种抗体，一种接头anda有效载荷1 （图。1).优化这些组件中的每一个使得能够生成改进的ADC。在本综述中,我们将术语'ADC'限制为意指包含化学缀合至细胞毒性有效负载的全长免疫球蛋白(IgG)的分子。已经开发了许多其他抗原靶向缀合物或融合蛋白,其中一些呈现在框1和2中。尽管当今处方最广泛的ADC靶向HER2并使用未缀合的抗体曲妥珠单抗（1998年首次批准用于治疗HER2阳性乳腺癌）作为骨干，但重要的是要强调的是，在过去的十年中，ADC靶向的抗原已经有了很大的多样化，包括血液恶性肿瘤和实体瘤（表1和图1。2).我们注意到,这些抗原中的几种不适合通过未缀合的天然形式抗体的治疗,尽管它们正在探索其他免疫治疗方法,如双特异性抗体或嵌合抗原受体(CAR)-T细胞 。在过去的二十年中，共轭技术已取得了长足的进步，导致ADC设计在化学均匀性和药物与抗体比率 （DARs）最后，ADC中使用的细胞毒性部分的性质已经多样化，包括各种类型的DNA靶向剂，微管蛋白结合剂和最近的拓扑异构酶1抑制剂。 经过缓慢的起步，ADC以更快的速度进入全球市场。此外，目前批准的ADC正在探索越来越多的适应症，包括替代 肿瘤类型，联合方案和辅助或新辅助设置。设计为具有比常规细胞毒性化学疗法更好的治疗指数,ADC已证明其在某些适应症中替代相同家族的常规药剂的潜力。最近批准的ADC在靶抗原多样化和其有效载荷的性质方面都是显著的。这类药物的成功吸引了众多公司，这些公司现在正在开发使用各种组件的新型ADC。总的来说，ADC的商业临床管道是强大的，在临床试验中有超过140种药物（补充表1），其中包括11种后期研究（表2）。然而，意想不到的毒性，有限的毒性改善超过他们携带的药物2，以及对治疗的耐药性的发展意味着需要相当大的努力来优化这些药物的未来开发和使用。在这篇综述中，我们旨在提供与ADC开发相关的最新进展和障碍的广泛概述。 批准的ADC 目前有13个批准的ADC在全球销售（图。2），包括针对血液恶性肿 瘤中六种不同抗原（CD33，CD30，CD22，CD79b，B细胞成熟抗原（BCMA，也称为TNFRSF17）和CD19）的六种抗原，以及针对五种不同抗原的七种抗原（HER2，ecti-4，肿瘤相关钙信号转导子2（TACSTD2 ，也称为TROP2），组织因子和叶酸受体α（FRα）。截至2022年12月，一个ADC-曲妥珠单抗dcarmazie-正在美国接受监管审查（预计FDA将于2023年5月12日采取行动），另外两个ADC（datopotamabderx-teca和tsamamabravtasie）的营销申请可以在2023年提交（参考文献。3).有趣的是,批准的ADC基于铰链半胱氨酸(DAR4至8)。 b 1 2 •DNA •微管 •拓扑异构酶1 7 5 6 3 4 a 抗体 接头 有效载荷 图1|常规ADC的结构和作用机理。 a，抗肿瘤ADC由三个关键要素组成：与优先在肿瘤细胞表面表达的抗原结合的单克隆抗体部分，从而确保与肿瘤细胞的特异性结合；共价接头，可确保有效载荷不会在血液中过早释放，而是在肿瘤细胞内释放；和细胞毒性有效载荷，将通过靶向关键成分来诱导肿瘤细胞凋亡。 （DNA，微管，拓扑异构酶1）。b，ADC细胞毒性需要关键的顺序步骤： （1）与同源抗原结合；（2）ADC-抗原复合物的内化；（3）抗体部分的溶酶体降解； （4）在细胞质内释放有效负载；（5）与靶标的相互作用。有效载荷的一部分可能在细胞外环境中释放 (6)它可以被邻近的细胞(7)吸收，这一过程被称为旁观者效应。 方框1 免疫毒素和免疫细胞因子 免疫毒素和免疫细胞因子是哺乳动物细胞中产生的重组融合蛋白，并非严格意义上的ADCs179。它们是基于“武装”抗体的产品，具有不同的作用机制，药效学/药代动力学/安全性以及化学，制造和控制功能。 免疫毒素将靶向分子与通常植物或细菌来源的毒素组合。将毒素如蓖麻毒素或白喉毒素靶向肿瘤的概念可以追溯到1970年代的180,181。这些分子中的几种表现为核糖体失活蛋白,因此对所有细胞类型(包括静息细胞和增殖细胞)都是有毒的。核糖体失活蛋白蓖麻毒素、明胶和皂苷是这些天然存在的分子的实例。已经在志贺氏菌、白喉和假单胞菌菌株中描述了通过核糖体或延伸因子的酶促失活抑制蛋白质合成的细菌毒素。 由于毒素182的高毒性和免疫原性，这些化合物在临床上被证明耐受性差。在儿科恶性肿瘤的I期研究中，剂量限制性毒性包括毛细血管渗漏综合征和不诱导肿瘤反应的剂量的可逆肝毒性183。蛋白毒素,如核糖体失活蛋白,具有高分子量和高分子量。 Thelargersizeoftheresultingimmunotoxinmayharmperpenetrationintotumortissue.Novelrecombinanttoxinshavebeendesigned 降低免疫原性184。Moxetmomabpasdotox（Lmoxiti）通过与假单胞菌外毒素A片段融合的抗体可变片段（Fv）靶向CD22，于2018年被FDA批准用于治疗毛细胞白血病，但目前正在撤回185。此外，一项研究抗CD3/CD7重组含蓖麻毒素抗体的I期试验在类固醇难治性急性移植物抗宿主病中显示出令人鼓舞的结果186。 还通过与细胞因子的融合探索了毒素。 与白细胞介素2（IL-2）融合的白喉毒素片段融合蛋白denileukindiftitox （Ontak）于1999年被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，但于2014年停产。发现该化合物具有免疫抑制作用通过诱导树突状细胞的耐受性表型并刺激静息调节性T细胞的存活187,188。 抗体-细胞因子融合蛋白旨在通过增强肿瘤内的局部免疫应答来增强抗体部分的抗肿瘤活性，同时改善 细胞因子，如IL-2，肿瘤坏死因子（TNF）和IL-12，已被融合到抗体的治疗指数189 以改善肿瘤靶向190-192。或者,构建体可以包含免疫刺激细胞因子,如IL-2,和细胞毒性剂193。该方法也已应用于靶向免疫检查点的抗体,如PDL1,或 在肿瘤环境中富集的细胞外靶标，例如纤连蛋白194,195。 首次发表的免疫细胞因子临床试验结果是初步的，具有良好的安全性和初步的反应数据。在实体瘤患者（30％至40％的患者经历了约12周的疾病控制）中评估了靶向生腱蛋白的IL2构建体（F16-IL2），并在预后不良的AML患者中与低剂量阿糖胞苷联合使用（其中与完全反应相关 ）196,197。在黑色素瘤患者中评估了靶向纤连蛋白的IL-12缀合物。具有令人满意的安全性概况198。目前有十多个关于抗体-细胞因子融合蛋白的活跃临床试验，其中许多靶向癌胎儿纤连蛋白199,200的额外结构域B（EDB）变体结构域。 或随机赖氨酸缀合（DAR2/3至5）。尽管位点特异性缀合在体外和体内显示出有希望的结果，但迄今为止在临床上尚未成功。这些ADC中的许多在临床试验阶段I至II失败(补充表2,“终止”),目前处于后期试验的21个ADC中只有2个(ARX788(Ambrx)和piveimabsirie/IMGN632(ImmoGe))基于位点特异性偶联方法4(表1和2)。此外,大多数批准的(13个中的11个)以及目前的晚期ADC具有可切割的而不是不可切割的具有非极性有效载荷的接头,从而允许旁观者杀伤效应(21个中的19个)。 血液恶性肿瘤中的ADC 目前有六种ADC被批准用于血液恶性肿瘤。其中,一种用于治疗急性髓性白血病(AML),五种用于治疗B系恶性肿瘤,包括淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和多发性骨髓瘤。鉴于这些适应症中的一些也用未缀合的抗体治疗（例如非霍奇金淋巴瘤和CLL中的利妥昔单抗和多发性骨髓瘤中的达雷木单抗），并且存在越来越多的替代方法，包括双特异性抗体和CAR-T。 细胞，它将是必要的定义的情况下，ADC提供了一个实质性的附加值相比，或与其他治疗性抗体为基础的方法相结合。 Gemtzmabozogamici（GO）将抗CD33抗体与DNA靶向剂calicheamici结合在一起，为不适合标准治疗的复发性AML老年患者带来了一个受欢迎的治疗解决方案，并且可以被认为是一个先驱，因为它克服了许多技术和临床障碍。向患者施用的GO的第一批制剂是高度异质的 ，DAR中值为2，范围在0至7之间（参考文献。5).在2000年获得FDA加速批准一年后，GO收到了黑匣子警告，原因是发生了严重的静脉闭塞性疾病，这是一种可能致命的肝病6。在III期试验显示接受GO的患者死亡率较高之后，该药物已从除日本以外的大多数主要市场中撤出。2012年，法国ALFA小组的一项研究表明，剂量分级（用3个剂量的3mgm-2代替单剂量的9mgm-2）足以控制肝毒性，同时保持抗白血病活性7,8。GO在2017年获得FDA的批准，无论是在一线环境中，还是在成人和儿童的复发或难治性CD33阳性AML中。 方框2 替代药物有效载荷和矢量格式 非细胞毒性分子已与抗体分子以及其他类型的蛋白质结合，并已针对癌症和非癌症适应症进行了开发。没有人进行过II期临床研究，并且某些研究的开发已终止。以下列出了一些替代有效载荷的示例，并在补充表3中列出 。 具有非细胞毒性药物有效载荷的抗体缀合物 抗体-类固醇偶联物 ABBV-3373是一种研究性新型基于抗体的分子，由AbbVie开发，由与糖皮质激素受体调节剂偶联的抗TNF抗体阿达木单抗组成，在一项针对48例患者的IIa期研究（NCT03823391）中显示出疾病活动的改善类风湿性关节炎。目前正在研究类似的化合物ABBV-154作为皮下注射(NCT05556226)。 抗体-抗生素偶联物(AAC) DSTA4637S是一种由工程化的人IgG1抗金黄色葡萄球菌单克隆抗体和Roche/Genentech开发的新型抗生素组成的硫代单抗AAC，在2020年完成的两项I