医药行业周专题：EGFR突变NSCLC一线治疗步入新时期

行业研究|动态跟踪 看好（维持） EGFR突变NSCLC一线治疗步入新时期 ——医药行业周专题 医药生物行业 国家/地区中国 行业医药生物行业 核心观点 事件：2024年8月19日，FDA批准埃万妥单抗（EGFRxc-MET双抗）联合兰泽替尼（Ami+Laz）用于EGFR敏感突变（Ex19del或L858R突变）的局部晚期或转 移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。早前，奥希替尼联合含铂化疗 （Osi+CT）于2024年2月16日获FDA批准同适应症。 联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战。奥希替尼（Osi）单药是EGFR敏感突变NSCLC一线标准治疗，Ami+Laz和Osi+CT的批准分别基于MARIPOSA和 FLAURA2临床研究。研究数据显示，相较于Osi单药，两种联合疗法在EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线患者中均表现出更优的PFS获益，OS尚未达到统计学差异，但均已表现出获益趋势。此外，亚组分析数据表明，在奥希替尼单药疗效不佳的亚组中，联合疗法的PFS均取得显著获益（或获益趋势）。一线治疗进展后患者结局提示，两种联合疗法均带来持续获益，OS有望取得阳性结果。然而，联合疗法安全性较差，尤其是Ami相关的特殊不良事件需要关注。 报告发布日期2024年10月14日 伍云飞wuyunfei1@orientsec.com.cn 执业证书编号：S0860524020001香港证监会牌照：BRX199 傅肖依fuxiaoyi@orientsec.com.cn 执业证书编号：S0860524080006 EGFR敏感突变NSCLC一线治疗展望：个性化治疗和更多药物组合。目前，一线 治疗有更多可选方案，联合疗法相较Osi单药并未取得全方位优势，考虑到安全性差异，患者的选择格外重要。此外，患者依从性和可及性等方面同样不同，未来一线治疗可能会趋向于更加复杂的多方案并存个性化治疗时代。在联合疗法中，考虑到Ami+Laz可及性和安全性等方面的问题，我们认为Osi+CT可能略占优势。此外，多项临床研究正在探索一线治疗新方案，绝大多数药物组合仍基于三代EGFRTKI，TKI+ADC联合疗法也已进入III期阶段，多种药物组合百花齐放的时代或将来临。 投资建议与投资标的 EGFR敏感突变NSCLC一线治疗格局已发生巨大变化，联合疗法相比奥希替尼单药取得了疗效上的巨大优势，更多新疗法逐渐涌现。 目前，绝大多数药物组合仍基于三代EGFRTKI，国内在一线已开展相关临床研究的三代TKI包括：阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼等。此外，正在EGFR突变NSCLC领域开展研究的ADC也值得关注。 建议关注积极探索该领域组合疗法的公司：翰森制药、艾力斯、贝达药业、益方生物、石药集团、迪哲医药和百利天恒等。 风险提示 创新药研发进度缓慢的风险； 同靶点药物竞争加剧的风险； 假设条件变化影响测算结果的风险。 HARMONi-2中期数据发布，AK112有望击败K药：——医药行业周专题 双抗交易火热，国产创新成果丰富：——医药行业周专题 从礼来32亿美金收购看自免新方向：——医药行业周专题 2024-09-17 2024-08-12 2024-07-29 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 目录 一、联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战4 二、EGFR突变NSCLC一线治疗展望：个性化治疗&多种组合8 三、投资建议与投资标的14 四、风险提示14 图表目录 图1：MARIPOSA研究中患者首次后续治疗情况7 图2：FLAURA2研究中患者首次后续治疗情况7 图3：晚期EGFR敏感突变NSCLC的治疗（NCCN指南）8 表1：MARIPOSA研究和FLAURA2研究总试验人群疗效数据4 表2：FLAURA研究整体和中国队列结果5 表3：MARIPOSA研究和FLAURA2研究主要亚组数据5 表4：MARIPOSA研究和FLAURA2研究安全性数据6 表5：MARIPOSA研究一线治疗后患者结局7 表6：FLAURA2研究一线治疗后患者结局8 表7：MARIPOSA研究中各类高危患者的PFS10 表8：FLAURA2研究中基线ctDNA及其早期清除对不同治疗的PFS获益情况10 表9：各一线方案影响依从性的主要因素分析11 表10：各一线方案费用测算（截至2024年9月）11 表11：部分探索EGFR敏感突变NSCLC一线新疗法的研究（仅包括II期及以后的研究，截至 2024年9月）12 一、联合疗法接连获批，奥希替尼单药地位遭挑战 2024年8月19日，FDA批准埃万妥单抗（Amivantamab，EGFRxc-MET双抗）联合兰泽替尼 （Lazertinib）（Ami+Laz）用于EGFR敏感突变（Ex19del或L858R突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。此前，奥希替尼联合含铂化疗（Osi+CT）曾于2024年 2月16日获FDA批准同适应症，且两项均为常规批准。 联合疗法相较于奥希替尼单药PFS获益显著。两项联合疗法的批准分别基于MARIPOSA和FLAURA2临床研究。两项研究数据显示，EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线患者中，相较于奥希替尼单药，联合疗法在总试验人群中均表现出更优的PFS获益，mPFS和mDoR均显著提升， OS尚未达到统计学差异，但均已表现出获益趋势。 表1：MARIPOSA研究和FLAURA2研究总试验人群疗效数据 临床研究 MARIPOSA（NCT04487080） FLAURA2 （NCT04035486） 治疗药物 Ami+Laz Osimono. Osi+CT Osimono. 患者人数 429 429 279 278 患者基线 脑/CNS转移 41% 40% 42% 40% EGFR突变类型 Ex19del：60% L858R：40% Ex19del：60% L858R：40% Ex19del：61% L858R：38% Ex19del：60% L858R：38% 总试验人群* ORR 86% 85% 92% 83% mDoR 25.8mo. 16.8mo. 28.3mo. 21.0mo. mPFS 23.7mo. 16.6mo. 29.4mo. 19.9mo. HR 0.70（0.58，0.85） 0.62（0.48，0.80） mOS NR（24个月 OS率：75%） NR（24个月 OS率：70%） NR（24个月 OS率：80%） 36.7mo.（24 个月OS率：72%） HR** 0.77（0.61，0.96），P=0.019 0.75（0.57，0.97），P=0.028 *注：两项研究的OS相关数据分别摘自WCLC2024及ELCC2024大会中的更新数据 **注：由于中期分析对alpha值的消耗，此次MARIPOSA研究OS达到统计学差异的阈值为P<0.00001，FLAURA2研究 OS达到统计学差异的阈值为P<0.000001 注：Osimono.：奥希替尼单药；CNS：中枢神经系统；ORR：客观缓解率；DoR：缓解持续时间；PFS：无进展生存期；HR：风险比；OS：总生存期；NR：未达到 数据来源：NEJM，WCLC2024，ELCC2024，东方证券研究所 具体来看，除了总试验人群的PFS显著获益外，还需要关注： 1）奥希替尼单药疗效不佳的亚组中，联合疗法的PFS获益均显著： 根据NCCN指南，奥希替尼单药是EGFR敏感突变一线治疗的标准治疗。然而根据FLAURA研究结果（奥希替尼单药根据此研究获批一线适应症），对于某些亚组患者（如脑转移患者、L858R突变患者及亚裔/中国患者），奥希替尼单药治疗临床获益相对有限。 表2：FLAURA研究整体和中国队列结果 临床研究 FLAURA（NCT02296125） FLAURAChina （NCT02296125） 治疗药物 Osimono. 吉非替尼单药/ 厄洛替尼单药 Osimono. 吉非替尼单药/ 厄洛替尼单药 患者人数 279 277 71 65 患者基线 CNS转移 19% 23% 24% 32% EGFR突变类 型 Ex19del：63% L858R：37% Ex19del：63% L858R：37% Ex19del：49% L858R：51% Ex19del：49% L858R：51% 总试验人群 ORR 80% 76% / / mDoR 17.2mo. 8.5mo. / / mPFS 18.9mo. 10.2mo. 17.8mo. 9.8mo. HR 0.46（0.37，0.57） 0.56（0.37，0.85） mOS 38.6mo. 31.8mo. 33.1mo. 25.7mo. HR 0.80（0.64，1.00） 0.85（0.56，1.29） 亚组分析 无CNS转移 患者 PFSHR：0.46（0.36，0.59） OSHR：0.79（0.61，1.01） PFSHR：0.51（0.31，0.84） OSHR：0.77（0.47，1.29） CNS转移患 者 PFSHR：0.47（0.30，0.74） OSHR：0.83（0.53，1.30） PFSHR：0.66（0.30，1.38） OSHR：0.95（0.45，1.97） Ex19del患者 PFSHR：0.43（0.32，0.56） OSHR：0.68（0.51，0.90） PFSHR：0.41（0.22，0.77） OSHR：0.61（0.32，1.18） L858R突变患者 PFSHR：0.51（0.36，0.71） OSHR：1.00（0.71，1.40） PFSHR：0.69（0.39，1.21） OSHR：1.02（0.59，1.78） 非亚裔患者 PFSHR：0.34（0.23，0.48） OSHR：0.54（0.38，0.77） / 亚裔患者 PFSHR：0.55（0.42，0.72） OSHR：1.00（0.75，1.32） / 数据来源：NEJM，TargetOncol，东方证券研究所 针对这些患者，相较奥希替尼单药，Ami+Laz和Osi+CT均表现出显著的PFS获益（或获益趋势），且Osi+CT已表现出初步的OS获益趋势。 表3：MARIPOSA研究和FLAURA2研究主要亚组数据 临床研究 MARIPOSA（NCT04487080） FLAURA2 （NCT04035486） 治疗药物 Ami+Laz Osimono. Osi+CT Osimono. 亚组分析 无脑/CNS转移患者 PFSHR：0.69（0.53，0.89） PFSHR：0.75（0.55，1.03） OSHR：0.89（0.62，1.28） 脑/CNS转移患者 PFSHR：0.69（0.53，0.92） PFSHR：0.47（0.33，0.66） OSHR：0.59（0.40，0.87） 19外显子缺失患者 PFSHR：0.65（0.51，0.85） PFSHR：0.60（0.44，0.83） OSHR：0.74（0.52，1.06） L858R突变患者 PFSHR：0.78（0.59，1.02） PFSHR：0.63（0.44，0.90） OSHR：0.72（0.49，1.06） 非亚裔患者 PFSHR：0.75（0.56，0.99） PFSHR：0.55（0.37，0.83） OSHR：0.64（0.41，0.99） 亚裔患者* PFSHR：0.67（0.52，0.86） PFSHR：0.49（0.30，0.81） OSHR：0.49（0.27，0.91） *注：FLAURA2研究列示的亚裔患者数据为中国人群数据 数据来源：NEJM，WCLC2024，ELCC2024，东方证券研究所 2）联合疗法安全性较差，Ami存在