医药行业创新药专题：ADC和双抗领衔EGFR敏感突变三代TKIs耐药后和1L NSCLC，20ins小分子竞争激烈

创新药专题 ADC和双抗领衔EGFR敏感突变三代TKIs耐药后和1LNSCLC，20ins小分子竞争激烈 西南证券研究发展中心 2024年1月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 NSCLC驱动基因图谱在中国和西方人群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异。在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%和4.3%；而西方国家KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（17%）、ALK突变略高（7.0%）。肺腺癌和肺鳞癌也存在差异化的肿瘤基因谱，中国腺癌患者中：EGFR（60%），TP53（57%），KRAS（13%），PIK3CA（7%），ALK （7%）；鳞癌患者中：TP53（87%），PIK3CA（43%），CDKN2A（20%），KMT2D（20%），EGFR（17%）。 ADC和双抗有望成为EGFR敏感突变1L和三代EGFRTKIs耐药后标准疗法。科伦博泰TROP2ADC、百利天恒EGFR/HER3双抗ADC、康方生物PD1/VEGF双抗治疗三代EGFRTKIs耐药患者展现优异疗效和安全性，三款药物均以较高的交易金额授权给海外药企。赛沃替尼针对三代TKI耐药后的MET扩增和/或MET过表达的NSCLC患者展现有潜力的疗效。奥希替尼联合化疗、强生Amivantamab （EGFR/C-met双抗）联合lazertinib（三代EGFRTKI）有望成为EGFR敏感突变NSCLC的新一代一线标准治疗。 EGFR20外显子插入突变小分子竞争激烈，舒沃替尼脱颖而出。全球共三款用于EGFRexon20ins突变型晚期NSCLC的药物获批上市，分别为武田的莫博替尼、强生的Amivantamab和迪哲医药的舒沃替尼，舒沃替尼61%的ORR远优于前两款进口药物，1L适应症上，舒沃替尼78.6%的ORR和12.4m的mPFS同样表现亮眼。 风险提示：研发进展及数据不及预期风险，产品上市后商业化不及预期风险，行业政策风险。 1 目录 01NSCLC驱动基因图谱在中西方人群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异 02ADC和双抗有望成为EGFR敏感突变 1L和三代EGFRTKIs耐药后标准疗法 03EGFR20外显子插入突变：小分子竞争激烈，舒沃替尼脱颖而出 04风险提示 2 1.1肺癌病理分型及基因分型 肺癌分型以病理组织学可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，NSCLC又可以分为腺癌、鳞 癌、大细胞癌等。从基因分型来看，常见的基因分型包括EGFR突变、ALK突变、ROS1突变、BRAF突变等。 2020年全球新发肿瘤患者数量及占比 2020年中国新发肿瘤患者数量及占比 Prostate 115426（2.5%） 肺癌病理分型及基因分型 数据来源：PharmacogenomicsinLungCancer:PredictiveBiomarkersforChemotherapy，西南证券整理3 1.2NSCLC驱动基因图谱在中国和西方人群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异 中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。 在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%和4.3%； 西方NSCLC驱动基因图谱 与中国相比，西方国家KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（17%）、ALK突变略高（7.0%）。 中国NSCLC驱动基因图谱 数据来源：AProspective,MolecularEpidemiologyStudyofEGFRMutationsinAsianPatientswithAdvancedNon–Small-CellLungCancerof4 AdenocarcinomaHistology(PIONEER)，西南证券整理 1.2NSCLC驱动基因图谱在中国和西方人群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异 肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）无论从临床表现、生物学特性还是诊断治疗均存在较大的差异，因为它们存在差异化的肿瘤基因谱。2020年《ScientificReports》上发表的一项针对NSCLC整体人群的基因图谱分析中，测序方法升级为NGS（450基因Panel），共纳入335例患者（286例为肺腺癌），分析的371例样本多数为原发瘤灶（297例）。测序结果显示，肺腺癌和鳞癌来看的基因突变率有较大差异： 腺癌中：EGFR（60%），TP53（57%），KRAS（13%），PIK3CA（7%），ALK（7%）； 鳞癌中：TP53（87%），PIK3CA（43%），CDKN2A（20%），KMT2D（20%），EGFR（17%）。 中国肺腺癌基因突变率 中国肺鳞癌基因突变率 数据来源：ComprehensivegenomicprofileofChineselungcancerpatientsandmutationcharacteristicsofindividualsresistantto5 icotinib/gefitinib，西南证券整理 1.2NSCLC驱动基因图谱在中国和西方人群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异 西方肺腺癌和肺鳞癌驱动基因图谱 西方肺腺癌和肺鳞癌也存在同样差异化的肿瘤基因谱。发表于Nature的《Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer》总结了LUAD/LUSC的肿瘤基因谱差异。 肺腺癌：最常见的突变基因是KRAS（32%）和EGFR（27%），以及抑癌基因TP53（90%） 、KEAP1（19%）、STK11（17%）和NF1（ 11%）等；少见突变有ALK（<8%）、MET（ 7%）、BRAF（7%）、RB1（7%）、ERBB2/3（3%）、ROS（2%）和RET（1%）等基因；不同地区和种族间EGFR突变频率差异显著； 肺鳞癌：最常见的突变基因是TP53（90%）和CDKN2A（70%），其次是PI3CA（16%）、PTEN（15%）、KEAP1（12%）、NF1（11%）等基因；少见突变有EGFR（<9%）、FGFR1/2/3（2%-7%）、RB1（7%）和BRAF （4%）等基因。 数据来源：Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer，西南证券整理6 目录 01NSCLC驱动基因图谱在中西方人群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异 02ADC和双抗有望成为EGFR敏感突变 1L和三代EGFRTKIs耐药后标准疗法 03EGFR20外显子插入突变：小分子竞争激烈，舒沃替尼脱颖而出 04风险提示 7 2.1EGFR突变在亚裔人群中占比高达50%，其中约88%为19del/21L858R 根据发表于SeminCancerBiol的文章，非小细胞肺癌EGFR突变的主要亚型是外显子19缺失和外显子21的单个氨 基酸(L858R)替换突变。 EGFR外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸(L858R)替换突变，被称为经典EGFR突变，合计约占观察到的非小细胞肺癌EGFR突变的88%。 罕见突变约占非小细胞肺癌EGFR突变的12%，包括EGFR基因18-25外显子的点突变、缺失和插入，其中20外显子插入突变、18外显子G719X突变等占比较高。 非小细胞肺癌EGFR突变亚型分布 数据来源：SeminCancerBiol，西南证券整理8 2.2从指南推荐看EGFRNSCLC治疗现状 EGFR敏感突变(19del/L858R)指南推荐：一线治疗使用EGFRTKI，NCCN指南推荐首选奥希替尼，CSCO指南推荐除了奥希替尼等进口药外，还推荐了阿美替尼、伏美替尼、埃克替尼等国产EGFRTKI，未来2023年6月新上市的贝福替尼等也有望进入指南推荐。二线治疗中，T790M+患者可选择奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼治疗；T790M-/三代TKI治疗失败后可选择含铂双药化疗±贝伐珠单抗、培美曲塞+顺铂+贝伐单抗+信迪利单抗。 EGFR20外显子插入突变指南推荐：一线治疗的推荐均参考驱动基因阴性NSCLC，尚未有效针对性治疗手段。二线治疗首选莫博替尼和Rybrevant（Amivantamab），其中莫博替尼于2023年1月获NMPA批准上市，但2023年10月在美国撤市。 数据来源：CSCO，NCCN，西南证券整理9 2.3EGFR敏感突变：EGFRTKI数据对比 三代EGFRTKI一线适应症（19/21)临床数据 国内主要三代EGFRTKI的疗效相当。 指标 奥希替尼 阿美替尼 伏美替尼 贝福替尼 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 奥希替尼 （N=279） 吉非替尼/厄洛 替尼（N=277） 阿美替尼 （N=214） 吉非替尼 （N=215） 伏美替尼（N=178） 吉非替尼 （N=180） 贝福替尼 （N=182) 埃克替尼(N=180) mPFS 18.9 10.2 19.3 9.9 20.8 11.1 22.1 13.8 中位缓解持续时间 / / 18.1 8.3 19.7 10.5 中位总生存期 38.6 31.8 三代EGFRTKI二线适应症（T790M)临床数据 指标 奥希替尼（N=279） 阿美替尼（N=244） 伏美替尼（N=220） 贝福替尼（N=286） ORR 71% 68.9% 74.7% 67.6% mPFS 10.1 12.3 9.6 12.5 CNS转移ORR 70% 60.9% 65.5% 55.9% CNS转移mPFS 11.7 10.8 11.6 尚未达到 EGFRTKI销售和价格数据（2023年） 价格（元/盒） 规格单位 价格（元/片） 月费用（元） 年费用（元） 2022年销售额（亿元） 一代 吉非替尼 228 250mg*10片 23 684 8208 5 埃克替尼 836 125mg*21片 40 3,582 42,984 17 厄洛替尼 73 150mg*10片 7 218 2,615 二代 达可替尼 932 15mg*30片 31 2,795 33,534 阿法替尼 262 40mg*30片 9 262 3,148 三代 奥希替尼 4966 80mg*30片 166 4,966 59,594 43.9 伏美替尼 2682 40mg*28片 96 5,748 68,976 7.9 阿美替尼 2016 55mg*20片 101 3,024 36,288 24 贝福替尼 6000 25mg*40粒 150 13500 162000（谈判前） 数据来源：医药魔方，药品说明书，公司公告，西南证券整理10 2.3EGFR敏感突变：EGFRTKI数据对比 经测算中国EGFRTKIs在2023年新发EGFRm晚期NSCLC患者中的一线治疗渗透率约为70%，其中三代TKIs渗透率约 为35%、二代TKIs渗透率约为2.1%、一代TKIs渗透率约为33%。 EGFRTKIs一线治疗渗透率测算 三代EGFRTKIs渗透率 35% 二代EGFRTKIs渗透率 2.1% 一代EGFRTKIs渗透率 33% 假设奥希替尼每片单价-80mg（元） 166 假设阿法替尼每片集采单价-40mg（元） 9 假设吉非替尼每片集采单价-250mg（元） 23 年费用（元） 59594 假设阿法替尼每片非集采单价-40mg（元） 182 年费用（元） 8208 中国EGFRm晚期NSCLC年新发人数（万人） 28 集采年费用（元） 3148 中国EGFRm晚期NSCLC年新发人数（万人） 28 2023年预估销售额（亿元） 50 非集采年费用（元） 63642 2023年预估销售额（亿元） 4.5 奥希替尼中国用药人数（万人） 8.4 中国EGFRm