创新药周报：强生EGFR/c-Met双抗联合EGFR TKI获批一线治疗NSCLC

证券研究报告 创新药周报20240825： 强生EGFR/c-Met双抗联合EGFRTKI获批一线治疗NSCLC 2024-8-25 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 8月20日，强生宣布FDA批准EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗（amivantamab-vmjw，商品名：RYBREVANT®）联合兰泽替尼（商品名：LAZCLUZE，口服的第三代脑穿透型EGFRTKI，可靶向T790M突变和活化型EGFR，同时保留野生型EGFR）用于EGFR19外显子缺失或21外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者的一线治疗。强生表示，这款联合疗法在EGFR+NSCLC患者中，渗透率有望达到50%，对应年销售50亿美元。 EGFR是NSCLC最主要的驱动基因，在东亚人群中突变率高达40%-50%，而西方人群中突变率为10%-20%。在EGFRmtNSCLC患者中，25%至39%的患者由于疾病进展和缺乏治疗选择而从未接受过二线治疗。所有接受目前标准疗法TKI单药治疗的晚期EGFRmtNSCLC患者的5年生存率不到20%。 EGFRTKI治疗后出现获得性耐药的肿瘤中有5%-22%出现c-MET扩增。体外研究发现，埃万妥单抗能同时与EGFR和c-MET高亲和力结合，并将这两种蛋白封闭在异源二聚体中，防止同源二聚化和下游信号传导。这样的设计意味着它既能延缓TKI不耐受肿瘤的耐药性，又能对抗TKI耐药肿瘤的耐药性。埃万妥单抗具有诱导抗肿瘤效应的多种机制：1、可诱导多种细胞系产生自然杀伤细胞介导的ADCC；2、介导了肿瘤细胞与巨噬细胞和单核细胞的相互作用，使EGFR和c-MET受体从肿瘤细胞表面转移到免疫细胞表面（胞啃作用，trogocytosis），导致肿瘤细胞表面抗原密度降低，从而下调下游信号转导。最后，其他临床前数据表明，Fc依赖性作用机制是通过抑制配体与EGFR和c-MET受体的结合和内化来触发的，可导致受体表达减少，进一步削弱致瘤生长信号。 ┃埃万妥单抗作用机制 埃万妥单抗+兰泽替尼联合疗法的此次获批是基于一项随机III期研究MARIPOSA（NCT04487080）。该研究共招募了1074名患者，评估埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼、以及与兰泽替尼单药在一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的效果。研究的主要终点是PFS（采用RECISTv1.1指南），由盲法独立中央审查（BICR）评估。次要终点包括OS、ORR、DOR、第二次无进展生存期（PFS2）和颅内PFS。 该研究显示，在中位随访时间为22.0个月时，埃万妥单抗+兰泽替尼与奥希替尼的OS分别为NRvs37.3个月（HR=0.77，P=0.019），成为首个头对头击败奥希替尼的疗法；此外，患者的PFS也显著延长（23.7vs16.6个月；HR=0.70；P＜0.001）且无论是否伴脑转移，患者的PFS获益一致。 埃万妥单抗联合兰泽替尼的安全性与单个疗法的安全性一致。联合用药后出现了静脉血栓栓塞事件（VTE）。与其他埃万妥单抗方案相比，该治疗组的不良事件(AE)发生率一致。在MARIPOSA（n=421）研究中，63%接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗的患者发生了输液相关反应（IRR），其中3级5%，4级1%。54%的患者因IRR而改变输注方式，0.7%的患者因IRR而减少埃万妥单抗的剂量，4.5%发生了导致永久停药的IRR。此外，MARIPOSA研究中，3.1%接受联合治疗的患者发生了ILD/肺炎，其中1.0%的患者为3级，0.2%的患者为4级，有1例致命的ILD/肺炎病例（0.2%），2.9%的患者因ILD/肺炎而永久停药。 ┃埃万妥单抗+兰泽替尼头对头击败奥希替尼 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号4 资料来源：强生官网，华创证券 此次联合疗法获批的一线治疗EGFRmtNSCLC是埃万妥单抗的第二个适应症。2024年3月1日，基于III期PAPILLON试验，FDA已批准其联合化疗（卡铂-培美 曲塞）一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。为了最大化埃万妥单抗的潜力，强生做了以下努力： 1.探索皮下注射剂型。6月17日，强生向FDA提交了埃万妥单抗和重组人透明质酸酶的皮下注射（SC）固定复方制剂的生物制品许可申请(BLA)，该申请是基于III期研究PALOMA-3（埃万妥单抗SC头对头IV）的积极数据。 •初步研究结果显示，在EGFR19外显子缺失或L858R突变的NSCLC患者中，埃万妥单抗SC剂型与IV剂型的总应答率相当（30%vs33%），而给药时间明显缩短（4.8分钟vs5+小时）。此外，SC制剂的mOS以及mPFS均长于IV制剂：mOS的HR为0.62，两组mPFS分别为6.1个月vs4.3个月，且SC剂型的DoR明显较IV剂型更长：11.2个月vs7.1个月。 •安全性方面，SC剂型不仅输液相关反应减少了五倍（13%vs66%），而且反应的严重程度也较低；同时，患者的静脉血栓栓塞事件也较少（9%vs14%）。在整个PALOMA-3研究过程中都对患者安全地使用了预防性抗凝治疗，这确实有助于降低静脉血栓栓塞事件的发生率和严重程度。 ┃埃万妥单抗SCvsIVOS数据 资料来源：强生官网，NatashaB.Leighletal.,SubcutaneousversusIntravenousAmivantamab,bothinCombinationwithLazertinib,inRefractoryEGFR-mutatedNSCLC: 2.适应症拓展。在肺癌领域，强生积极开展了埃万妥单抗与其他不同机制药物的联用：包括I/II期METalmark研究（联用c-Met抑制剂卡马替尼），I/II期PolyDamas研究（联用PD-1单抗cetrelimab）；此外，埃万妥单药治疗晚期NSCLC的I期试验CHRYSALIS也在进行当中。在未来布局上，强生表示会进一步探索埃万妥单抗在NSCLC辅助疗法以及在EGFR和MET相关驱动突变的癌种中的应用，包括结直肠癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、发生MET-14跳变的癌症等。 ┃埃万妥单抗适应症布局 目前，有多家公司的EGFR/c-Met双抗进入临床，其中，国内普米斯/翰森制药的进度处于全球第二。EGFR/c-MetADC竞争格局良好，仅有阿斯利康的AZD9592以及百奥赛图/多玛医药的DM005进入临床，在早研竞争格局上，全部处于临床前的EGFR/c-MetADC均来自国内生物制药企业，布局数量遥遥领先。 ┃EGFR/c-Met双抗竞争格局┃EGFR/c-MetADC竞争格局 药物名称 研发公司 研发阶段 埃万妥单抗 强生/Genmab 批准上市 埃万妥单抗（SC） 强生/Halozyme 申请上市 HS-20117 普米斯/翰森制药 II/III期临床 CKD-702 ChongKunDangPharmaceutical II期临床 EMB-01 岸迈生物 I/II期临床 MCLA-129 贝达药业/Merus I/II期临床 FPI-2053 阿斯利康 I期临床 药物名称 研发公司 研发阶段 AZD9592 阿斯利康 I期临床 DM005 百奥赛图/多玛医药 I期临床 PRO-1286 普方生物（Genmab） 申报临床 ADC2313 爱科瑞思 临床前 HLX48 复宏汉霖 临床前 KY-0301 科弈药业 临床前 NXV01 星亢原生物 临床前 PM1080-ADC 普米斯/翰森制药 临床前 SIM0618 先声药业 临床前 VBC101-F11 橙帆医药 临床前 AZ：FICEGFR/C-MetADC 证券研究报告 阿斯利康是EGFR靶点最有力的竞争者，其拳头产品三代EGFRTKI奥希替尼于2015年11月获批上市，2023年全球销售额已逾57.99亿美元，24H1全球销售额32.03亿美元 在EGFR靶点上，阿斯利康布局了一款潜在FIC的EGFR/c-MetADCAZD9592，治疗2L+NSCLC人群，拟用于解决奥希替尼的耐药问题。 AZD9592使用拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）毒素，TOPi可在被内化后，将TOP1蛋白困在DNA上，最终导致双链断裂，诱导细胞凋亡。 目前，AZD9592开展了一项I期试验EGRET，纳入108名 EGFRmtNSCLC、HNSCC和CRC患者，对比AZD9592单药 （队列1）、AZD9592+奥希替尼（队列2）以及AZD9592+5FU+贝伐珠单抗（队列3）的疗效，预计将于2025年H2取得数据读出。 根据2023年AACR公布的数据，AZD9592ADC的活性不受 EGFR和MET驱动基因改变（突变/扩增）和先前治疗的影响。 ┃AZD9592I期试验 ┃AZD9592治疗不同癌种/亚型的疗效 2022年11月，翰森制药与普米斯就PM1080/HS-20117达成一项许可协议，当时HS-20117的研发状态尚处于临床前。根据协议，被许可人翰森制药将获得普米斯的独家许可，于中国（包括香港、澳门及台湾）负责PM1080的开发、注册审批、生产及商业化。翰森制药将向普米斯支付5000万元首付款，并在许可协议指定的适应症实现商业化时，支付最高达14.18亿元的里程碑付款，以及基于中国未来净销售额的分级特许权使用费。 HS-20117的注册性临床HS-20117-301已在ClinicalTrials完成登记，目前尚未开始招募。HS-20117-301计划入组1080人，研究在EGFRmtnsq-NSCLC的一线治疗中，使用HS-20117联用阿美替尼头对头阿美替尼单药的有效性及安全性差异。 2024年，翰森制药与普米斯在EGFR/c-Met靶点上进一步扩大战略合作，翰森制药获得普米斯的独家许可，在全球范围内将PM1080/HS-20117用于ADC产品的开发、生产、商业化，并有权进一步分许可。普米斯将获得翰森制药支付的首付款和基于ADC产品的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，合计不超过50亿元人民币，以及基于全球净销售额的分级特许权使用费。 ┃HS-20117-301于ClinicalTrials上的登记信息 2019年1月，Merus公司宣布授予贝达药业独家许可，以在中国的独家开发和商业化Merus的EGFR/c-Met双抗MCLA-129，Merus将保留在中国以外地区的所有权利。贝达药业是中国EGFR抑制剂市场的领导者，双方此次合作具有重要的战略意义。作为合作的重要战略组成部分，贝达将与有美国和欧洲IND申请经验的CMO（合同生产企业）公司合作，为中国市场和中国以外地区生产临床试验用药。贝达将加快注册申请，为Merus公司中国以外的地区提供早期临床试验用药。 MCLA-129是一种与EGFR和c-Met结合的Biclonics®，用于治疗实体瘤。EGFR是许多癌症的重要致癌因素，而c-Met信号的上调与EGFR抑制的耐药性有关。 MCLA-129有两种不同的作用机制。首先，Merus的Dock&Block®作用机制可阻断EGFR和c-MET的信号转导，从而抑制肿瘤的生长和存活。其次，MCLA-129利用了GlymaxX®抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）