创新药周报：强生EGFR/c-Met双抗联合EGFR TKI获批一线治疗NSCLC

证券研究报告 创新药周报20240825： 强生EGFRcMet双抗联合EGFRTKI获批一线治疗NSCLC 2024825 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhaohcyjscom 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijunhcyjscom 2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 8月20日，强生宣布FDA批准EGFRcMet双抗埃万妥单抗（amivantamabvmjw，商品名：RYBREVANT）联合兰泽替尼（商品名：LAZCLUZE，口服的第三代脑穿透型EGFRTKI，可靶向T790M突变和活化型EGFR，同时保留野生型EGFR）用于EGFR19外显子缺失或21外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者的一线治疗。强生表示，这款联合疗法在EGFRNSCLC患者中，渗透率有望达到50，对应年销售50亿美元。 EGFR是NSCLC最主要的驱动基因，在东亚人群中突变率高达4050，而西方人群中突变率为1020。在EGFRmtNSCLC患者中，25至39的患者由于疾病进展和缺乏治疗选择而从未接受过二线治疗。所有接受目前标准疗法TKI单药治疗的晚期EGFRmtNSCLC患者的5年生存率不到20。 EGFRTKI治疗后出现获得性耐药的肿瘤中有522出现cMET扩增。体外研究发现，埃万妥单抗能同时与EGFR和cMET高亲和力结合，并将这两种蛋白封闭在异源二聚体中，防止同源二聚化和下游信号传导。这样的设计意味着它既能延缓TKI不耐受肿瘤的耐药性，又能对抗TKI耐药肿瘤的耐药性。埃万妥单抗具有诱导抗肿瘤效应的多种机制：1、可诱导多种细胞系产生自然杀伤细胞介导的ADCC；2、介导了肿瘤细胞与巨噬细胞和单核细胞的相互作用，使EGFR和cMET受体从肿瘤细胞表面转移到免疫细胞表面（胞啃作用，trogocytosis），导致肿瘤细胞表面抗原密度降低，从而下调下游信号转导。最后，其他临床前数据表明，Fc依赖性作用机制是通过抑制配体与EGFR和cMET受体的结合和内化来触发的，可导致受体表达减少，进一步削弱致瘤生长信号。 埃万妥单抗作用机制 埃万妥单抗兰泽替尼联合疗法的此次获批是基于一项随机III期研究MARIPOSA（NCT04487080）。该研究共招募了1074名患者，评估埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼、以及与兰泽替尼单药在一线治疗EGFR19外显子缺失或21外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的效果。研究的主要终点是PFS（采用RECISTv11指南），由盲法独立中央审查（BICR）评估。次要终点包括OS、ORR、DOR、第二次无进展生存期（PFS2）和颅内PFS。 该研究显示，在中位随访时间为220个月时，埃万妥单抗兰泽替尼与奥希替尼的OS分别为NRvs373个月（HR077，P0019），成为首个头对头击败奥希替尼的疗法；此外，患者的PFS也显著延长（237vs166个月；HR070；P0001）且无论是否伴脑转移，患者的PFS获益一致。 埃万妥单抗联合兰泽替尼的安全性与单个疗法的安全性一致。联合用药后出现了静脉血栓栓塞事件（VTE）。与其他埃万妥单抗方案相比，该治疗组的不良事件AE发生率一致。在MARIPOSA（n421）研究中，63接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗的患者发生了输液相关反应（IRR），其中3级5，4级1。54的患者因IRR而改变输注方式，07的患者因IRR而减少埃万妥单抗的剂量，45发生了导致永久停药的IRR。此外，MARIPOSA研究中，31接受联合治疗的患者发生了ILD肺炎，其中10的患者为3级，02的患者为4级，有1例致命的ILD肺炎病例（02），29的患者因ILD肺炎而永久停药。 埃万妥单抗兰泽替尼头对头击败奥希替尼 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号4 资料来源：强生官网，华创证券 此次联合疗法获批的一线治疗EGFRmtNSCLC是埃万妥单抗的第二个适应症。2024年3月1日，基于III期PAPILLON试验，FDA已批准其联合化疗（卡铂培美 曲塞）一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。为了最大化埃万妥单抗的潜力，强生做了以下努力： 1探索皮下注射剂型。6月17日，强生向FDA提交了埃万妥单抗和重组人透明质酸酶的皮下注射（SC）固定复方制剂的生物制品许可申请BLA，该申请是基于III期研究PALOMA3（埃万妥单抗SC头对头IV）的积极数据。 初步研究结果显示，在EGFR19外显子缺失或L858R突变的NSCLC患者中，埃万妥单抗SC剂型与IV剂型的总应答率相当（30vs33），而给药时间明显缩短（48分钟vs5小时）。此外，SC制剂的mOS以及mPFS均长于IV制剂：mOS的HR为062，两组mPFS分别为61个月vs43个月，且SC剂型的DoR明显较IV剂型更长：112个月vs71个月。 安全性方面，SC剂型不仅输液相关反应减少了五倍（13vs66），而且反应的严重程度也较低；同时，患者的静脉血栓栓塞事件也较少（9vs14）。在整个PALOMA3研究过程中都对患者安全地使用了预防性抗凝治疗，这确实有助于降低静脉血栓栓塞事件的发生率和严重程度。 埃万妥单抗SCvsIVOS数据 资料来源：强生官网，NatashaBLeighletalSubcutaneousversusIntravenousAmivantamabbothinCombinationwithLazertinibinRefractoryEGFRmutatedNSCLC 2适应症拓展。在肺癌领域，强生积极开展了埃万妥单抗与其他不同机制药物的联用：包括III期METalmark研究（联用cMet抑制剂卡马替尼），III期PolyDamas研究（联用PD1单抗cetrelimab）；此外，埃万妥单药治疗晚期NSCLC的I期试验CHRYSALIS也在进行当中。在未来布局上，强生表示会进一步探索埃万妥单抗在NSCLC辅助疗法以及在EGFR和MET相关驱动突变的癌种中的应用，包括结直肠癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、发生MET14跳变的癌症等。 埃万妥单抗适应症布局 目前，有多家公司的EGFRcMet双抗进入临床，其中，国内普米斯翰森制药的进度处于全球第二。EGFRcMetADC竞争格局良好，仅有阿斯利康的AZD9592以及百奥赛图多玛医药的DM005进入临床，在早研竞争格局上，全部处于临床前的EGFRcMetADC均来自国内生物制药企业，布局数量遥遥领先。 EGFRcMet双抗竞争格局EGFRcMetADC竞争格局 药物名称 研发公司 研发阶段 埃万妥单抗 强生Genmab 批准上市 埃万妥单抗（SC） 强生Halozyme 申请上市 HS20117 普米斯翰森制药 IIIII期临床 CKD702 ChongKunDangPharmaceutical II期临床 EMB01 岸迈生物 III期临床 MCLA129 贝达药业Merus III期临床 FPI2053 阿斯利康 I期临床 药物名称 研发公司 研发阶段 AZD9592 阿斯利康 I期临床 DM005 百奥赛图多玛医药 I期临床 PRO1286 普方生物（Genmab） 申报临床 ADC2313 爱科瑞思 临床前 HLX48 复宏汉霖 临床前 KY0301 科弈药业 临床前 NXV01 星亢原生物 临床前 PM1080ADC 普米斯翰森制药 临床前 SIM0618 先声药业 临床前 VBC101F11 橙帆医药 临床前 AZ：FICEGFRCMetADC 证券研究报告 阿斯利康是EGFR靶点最有力的竞争者，其拳头产品三代EGFRTKI奥希替尼于2015年11月获批上市，2023年全球销售额已逾5799亿美元，24H1全球销售额3203亿美元 在EGFR靶点上，阿斯利康布局了一款潜在FIC的EGFRcMetADCAZD9592，治疗2LNSCLC人群，拟用于解决奥希替尼的耐药问题。 AZD9592使用拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）毒素，TOPi可在被内化后，将TOP1蛋白困在DNA上，最终导致双链断裂，诱导细胞凋亡。 目前，AZD9592开展了一项I期试验EGRET，纳入108名 EGFRmtNSCLC、HNSCC和CRC患者，对比AZD9592单药 （队列1）、AZD9592奥希替尼（队列2）以及AZD95925FU贝伐珠单抗（队列3）的疗效，预计将于2025年H2取得数据读出。 根据2023年AACR公布的数据，AZD9592ADC的活性不受 EGFR和MET驱动基因改变（突变扩增）和先前治疗的影响。 AZD9592I期试验 AZD9592治疗不同癌种亚型的疗效 2022年11月，翰森制药与普米斯就PM1080HS20117达成一项许可协议，当时HS20117的研发状态尚处于临床前。根据协议，被许可人翰森制药将获得普米斯的独家许可，于中国（包括香港、澳门及台湾）负责PM1080的开发、注册审批、生产及商业化。翰森制药将向普米斯支付5000万元首付款，并在许可协议指定的适应症实现商业化时，支付最高达1418亿元的里程碑付款，以及基于中国未来净销售额的分级特许权使用费。 HS20117的注册性临床HS20117301已在ClinicalTrials完成登记，目前尚未开始招募。HS20117301计划入组1080人，研究在EGFRmtnsqNSCLC的一线治疗中，使用HS20117联用阿美替尼头对头阿美替尼单药的有效性及安全性差异。 2024年，翰森制药与普米斯在EGFRcMet靶点上进一步扩大战略合作，翰森制药获得普米斯的独家许可，在全球范围内将PM1080HS20117用于ADC产品的开发、生产、商业化，并有权进一步分许可。普米斯将获得翰森制药支付的首付款和基于ADC产品的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款，合计不超过50亿元人民币，以及基于全球净销售额的分级特许权使用费。 HS20117301于ClinicalTrials上的登记信息 2019年1月，Merus公司宣布授予贝达药业独家许可，以在中国的独家开发和商业化Merus的EGFRcMet双抗MCLA129，Merus将保留在中国以外地区的所有权利。贝达药业是中国EGFR抑制剂市场的领导者，双方此次合作具有重要的战略意义。作为合作的重要战略组成部分，贝达将与有美国和欧洲IND申请经验的CMO（合同生产企业）公司合作，为中国市场和中国以外地区生产临床试验用药。贝达将加快注册申请，为Merus公司中国以外的地区提供早期临床试验用药。 MCLA129是一种与EGFR和cMet结合的Biclonics，用于治疗实体瘤。EGFR是许多癌症的重要致癌因素，而cMet信号的上调与EGFR抑制的耐药性有关。 MCLA129有两种不同的作用机制。首先，Merus的DockBlock作用机制可阻断EGFR和cMET的信号转导，从而抑制肿瘤的生长和存活。其次，MCLA129利用了GlymaxX抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）增强技术，旨在提高细胞的杀伤潜力。由于DockBlock和ADCC作用机制是基于EGFR和cMet的共同表达，因此与单独靶向EGFR的药物相比，它的毒性更低。 在临床前研究中，MCLA129可显著减少缺乏免疫细胞的EGFR抑制剂耐药肺癌模型的肿瘤体积。此外，在同时EGFR和cMet的细胞系中，MCLA129能在低抗体浓度下有效诱导肿瘤细胞溶解。 MCLA129作用机制以及设计结构 资料来源：Meru