创新药周报：诺和诺德口服CB1反向激动剂16周安慰剂矫正后减重达-5.81%

证券研究报告 创新药周报20240922： 诺和诺德口服CB1反向激动剂16周安慰剂矫正后减重达-5.81% 2024-9-22 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 大麻素受体1（CB1） 证券研究报告 大麻素1受体（CB1）主要分布于中枢神经系统，还表达于外周神经系统及其他非神经系统部位，在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥着重要作用。特异性CB1阻断剂可以阻断CB1的信号传导，在中枢神经系统和外周组织两种不同的作用机制下,通过减少脂肪组织脂肪量、重建关键的新陈代谢途径（如胰岛素/瘦素敏感性）、有效转变食欲调节激素（可安全地控制热量摄入）等，导致体重减轻等一系列与肥胖相关的机体功能改善。 然而，CB1阻断剂类的减肥药研发并非一帆风顺。早在2006年，赛诺菲的CB1拮抗剂rimonabant（商品名Acomplia）就已经作为新型减肥药在欧洲获得批淮，与安慰剂相比，rimonabant使超重患者的体重和脂肪量显著下降，但在瘦体重减轻上却与安慰剂组没有明显的统计学差异。然而，因rimonabant存在致抑郁、焦虑甚至自杀等精神方面的严重不良反应，该药物的上市申请于2007年被FDA拒绝，欧洲监管机构也于2009年撤回其上市批准。后续研究发现，作用于中枢神经系统是rimonabant导致精神副作用的主要原因。因此，目前研究多限于外周限制性CB1阻断剂，可以在减轻体重的同时尽量避免精神方面的不良反应。外周CB1阻断的机理和临床前治疗效果已在一系列心脏代谢和纤维化疾病中得到了充分研究。 ┃外周CB1阻断剂的作用机制┃CB1阻断剂开发策略 资料来源：裴方宁等《具有偏向性的大麻素受体配体研究进展》，CarmeloQuarta&DanielaCota,Anti-obesitytherapywithperipheralCB1blockers:frompromisetosafe(?)practice，CorbusPPT CB1阻断剂治疗代谢类疾病的竞争格局 证券研究报告 目前，CB1的开发策略主要有单抗、拮抗剂和反向激动剂（inverseagonists）。其中，拮抗剂指可以阻断该受体的激动剂介导作用的小分子，分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂；然而，有些受体在没有激动剂的情况下仍能够自主活化产生效应，抑制受体固有活性的小分子化合物称为受体的反向激动剂。 药物名称 研发公司 类型 机制 适应症 研发阶段 nimacimab SkyeBioscience 抗体 anti-CB1单抗 肥胖、代谢相关脂肪性肝炎 II期临床 monlunabant InversagoPharma(诺和诺德) 小分子 CB1反向激动剂 肥胖、代谢综合征 II期临床 GFB-024 GoldfinchBio/Takeda 抗体 anti-CB1单抗 II型糖尿病 I期临床 INV-347 InversagoPharma(诺和诺德) 小分子 CB1反向激动剂 肥胖 I期临床 tetrahydrocannabivarin JazzPharmaceuticals 小分子 CB1拮抗剂/CB2部分激动剂 肥胖、代谢综合征 I期临床 INV-101 InversagoPharma(诺和诺德) 小分子 CB1反向激动剂 代谢相关脂肪性肝炎 临床前 AGTX-2003 Agentix 小分子 CB1反向激动剂 代谢相关脂肪性肝炎、代谢相关脂肪性肝病 临床前 AGTX-2004 Agentix 小分子 CB1反向激动剂 肥胖、II型糖尿病 临床前 AJ5012 AjouUniversity 其他 CB1拮抗剂 肥胖、II型糖尿病 临床前 AM6545 MAKScientific 小分子 CB1拮抗剂 代谢疾病 临床前 BPR0912 国家卫生研究院(台湾) 小分子 CB1拮抗剂 肥胖 临床前 CRB-913 CorbusPharmaceuticals 小分子 CB1反向激动剂 肥胖 临床前 IM-102 IntegralMolecular 抗体 anti-CB1单抗 代谢相关脂肪性肝炎 临床前 JD-2000series JenrinDiscovery 小分子 NA 糖尿病 临床前 JD-6000series JenrinDiscovery 小分子 NA 糖尿病 临床前 PMG-505 Pharminogen 其他 NA 代谢相关脂肪性肝炎 临床前 TPT0701 TetraPharmTechnologies 其他 CB1拮抗剂 肥胖 临床前 TXX-522 军科院毒物药物研究所 其他 CB1拮抗剂 肥胖 临床前 WO2022164239 Pharminogen 小分子 CB1拮抗剂 代谢疾病 临床前 WO2024012496 金赛药业 小分子 CB1反向激动剂 肥胖 临床前 WO2024026351 安进 抗体 anti-CB1单抗 肥胖 临床前 诺和诺德：口服monlunabant4周后安慰剂矫正后减重达-2.8% 证券研究报告 Monlunabant/INV-202是一款诺和诺德的CB1反向激动剂，诺和诺德于2023年8月通过收购InversagoPharmaceuticalsInc.获得该项资产，该收购在实现某些开发和商业里程碑的情况下，最高金额可达10.75亿美元。 基于MonlunabantIb期研究的事后分析显示，在47名体重基线为108.0kg的患者中，每日一次口服monlunabant后，患者4周后平均体重减轻3.5kg（-3.3%），而安慰剂平均体重减轻为0.6kg（-0.6%），安慰剂矫正后减重达-2.8%。 Monlunabant安全性和耐受性良好，最常见的副作用是胃肠道反应。 在诺和诺德于2024年3月7日召开的2024CapitalMarketsDay上，公司执行副总裁兼开发部负责人MartinLange表示，“必须考虑到（-3.3%）这是28天的数据， 当我们把这些数据放入模型中时，预计（在数据成熟时）患者体重会减轻15%左右，而且还是片剂。如果能排除神经精神障碍，它似乎也非常安全和耐受。” ┃Monlunabant分子结构┃Monlunabant减重效果 诺和诺德：口服monlunabant16周后安慰剂矫正后减重仅-5.81% 证券研究报告 9月20日，诺和诺德公布了monlunabant的IIa期临床试验的主要结果。 该试验调查了243名肥胖和代谢综合征患者每天一次口服10mg、20mg或50mg的monlunabant与安慰剂相比，16周后体重的疗效和安全性。受试者在4个治疗组中被随机分配。 患者基线体重为110.1kg，与安慰剂相比，所有剂量的monlunabant都实现了具有统计学意义的体重减轻。治疗16周后，每天一次服用10mgmonlunabant的患者减轻了7.1kg（-6.45%），而安慰剂组仅减轻了0.7kg（-0.64%），安慰剂矫正后减重幅度达到-5.81%。然而，在较高剂量的monlunabant下仅观察到有限的额外体重减轻。 在该试验中，最常见的不良事件是胃肠道不良事件，绝大多数为轻度至中度和剂量依赖性。与安慰剂相比，monlunabant的轻度至中度神经精神副作用（主要是焦虑、易激惹和睡眠障碍）的报告更频繁且呈剂量依赖性。未报告与神经精神副作用相关的严重不良事件。 诺和诺德表示，本次试验表明monlunabant具有减重潜力，但需要进一步的工作来确定最佳剂量以平衡安全性和有效性。 受此结果影响，诺和诺德美股股价周五下跌5.46%。其他正在开发CB1药物用于减重的美国的生物技术公司SkyeBioscienceInc.和CorbusPharmaceuticalsHoldingsInc.股价也分别收跌超过42%和62%。 基于结果，诺和诺德预计将启动一项更大规模的肥胖IIb期试验，以进一步研究monlunabant在全球人群中长期服用的剂量和安全性。IIb期试验预计将于2025年启动。 Corbus:CRB-913脑暴露量显著低于monlunabant 证券研究报告 Corbus多年来致力于开发外周限制型CB1反向激动剂，通过靶向外周CB1减少大脑暴露。几种此类化合物已在肥胖症临床前模型中显示出减肥效果，并改善了全身和组织特异性代谢结果，包括胰岛素和瘦素抵抗、血脂异常、非酒精性脂肪肝、炎症、β细胞丢失和糖尿病肾病。 Corbus上一代候选产品CRB-4001（又名JD-5037）曾是新型CB1反向激动剂中经过最全面研究的化合物之一。然而，在对CRB-4001进行转化研究期间，一些药代动力学和制剂方面的挑战使Corbus放弃将其推向临床。因此，Corbus开始设计化学性质不同的候选药物，最终得到生物利用度更好、比CRB-4001脑暴露量更低的CRB-913。 临床前评估显示，与第一代CB1药物rimonabant相比，CRB-913的血浆暴露量明显增加，脑内水平明显降低；在瘦小鼠中进行的单次急性剂量（10mg/kg）试 验显示，CRB-913（26ng/g）的脑暴露量是新一代外周限制型CB1反向激动剂monlunabant（319ng/g）的1/12，是rimonabant（561ng/g）的1/21。 CRB-913单药治疗可剂量依赖性地降低DIO小鼠的体重，在第18天，最高剂量10mg/kgBID治疗组的小鼠体重下降幅度达-22.0%，而空白对照组为+4.7%。 ┃CRB-913血浆和脑暴露量┃CRB-913在DIO小鼠中的减重效果 Corbus:CRB-913减脂不减瘦体重，已展现与GLP-1药物联用潜力 证券研究报告 此外，当CRB-913与GLP-1药物（i.e替尔泊肽和司美格鲁肽）联合使用时，联合治疗组小鼠的体重下降幅度较CRB-913单药组进一步提高。与此同时，小鼠体内脂肪含量、瘦素血症、胰岛素抵抗、肝脏甘油三酯、肝脏脂肪沉积和肝脏组织学指标均有所改善，所有变化均具有统计学意义。 值得注意的是，与rimonabant一样，使用CRB-913的DIO小鼠脂肪质量相较空白对照组显著下降，但瘦体重并没有下降。 Corbus预计将于24H2完成毒性测试并申报IND，于25Q1完成CRB-913SAD/MAD试验的首例患者入组，于25H2至26H1读出3个单药剂量组治疗28天的试验数据，并于26H2至27H1读出与incretin类似物的联用数据。 ┃CRB-913展现与GLP-1药物的联用潜力┃CRB-913体重下降成分 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 8资料来源：Corbus《CorporatePresentation，August2024》，华创证券 Skye：开发FICCB1变构抑制单抗nimacimab 证券研究报告 Nimacimab是一款由Skye公司研发的靶向CB1的FIC单克隆抗体，是一种负向变构调节剂（negativeallostericmodulator），可抑制外周的与内源性大麻素结合无关的CB1信号传导，而小分子反向激动剂则需要与内源性大麻素竞争性的结合CB1。