创新药周报：罗氏小分子口服GLP-1RA四周减重6.1%

证券研究报告 创新药周报20240721： 罗氏小分子口服GLP-1RA四周减重6.1% 2024-7-21 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 减重 证券研究报告 国际肥胖任务组(IOTF)将BMI≥25kg/m2作为成人超重的分界值，30kg/m2作为肥胖的分界值。 随着科技进步和生活条件改善，当前肥胖患者人数不断增加。据WHO统计，当前全球肥胖人群达到6.5亿人，到2030年可能达到11.2亿人。肥胖症是全球最紧迫的健康挑战之一，具有广泛的并发症，如2型糖尿病、心血管疾病、肝病和慢性肾病，造成了沉重的疾病负担。 肥胖治疗的首选是以包括膳食、减少久坐及锻炼为主的生活方式干预，其成本较低但问题在于难以坚持且效果一般；中重度肥胖患者可选择胃肠道相关代谢手术，减重幅度为30%左右，但手术存在并发症和副作用的同时，长期的获益也有待商榷；因此，药物治疗依然是医生考虑的第一线治疗。 GLP-1RA是当前重磅的糖尿病及减重靶点，已上市的多款GLP-1RA药物2023年全球销售额超过350亿美元，并且仍然处于高速增长阶段。目前上市或在研的GLP-1RA药物多为皮下注射剂，部分口服药物也在研发过程中。 ┃各类减肥疗法减重幅度 艾塞那肽 利拉鲁肽-糖尿病 艾塞那肽微球利拉鲁肽-减肥 364 阿必鲁肽度拉糖肽 司美格鲁肽-糖尿病司美格鲁肽-减肥 司美格鲁肽-口服替尔泊肽-减肥 替尔泊肽 240 166 106126 68 87 104 40 51 0 4 10 17 23 30 ┃WH（O）预测肥胖人群人数┃GLP-1药物销售额（亿美元） 资料来源：辉瑞《AnalystandInvestorCalltoReviewOralGLP-1Data》，Zealand 罗氏：口服CT-996四周较安慰剂校正减重达6.1% 证券研究报告 7月17日，罗氏宣布正在进行的CT-996（每日一次口服小分子GLP-1RA）I期临床试验CT-996-201的两个试验臂初步结果良好。数据显示，患有肥胖症但未患2型糖尿病的参与者使用CT-996治疗后，经安慰剂调整后的平均体重在4周内下降了6.1%（p<0.001），在临床上具有显著意义。 CT-996-201试验（NCT05814107）是一项多部分、多队列的I期随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增试验，旨在评估CT-996在超重或肥胖、伴有或不伴有2型糖尿病的健康成人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。第一部分是在40名超重或肥胖参与者中进行的单剂量递增试验（已完成）；第二部分是在三个连续队列中进行的多剂量递增试验，共纳入25名肥胖且无2型糖尿病的参与者（已完成）；第三部分是在两个连续队列中进行的多剂量递增试验，共纳入30名肥胖且患有2型糖尿病的参与者（计划于2024年第四季度启动）。试验的主要终点是CT-996的安全性和耐受性；次要终点包括评估CT-996的药代动力学及其对体重和葡萄糖稳态的影响。根据目前的I期试验结果，CT-996即将进入II期临床开发。 CT-996的耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度胃肠道相关不良事件，符合肠促胰岛素类药物的安全性特征，与其他口服GLP-1RA一致，未发现意外的安 全信号。研究结果还显示，无论是在空腹时还是在标准高脂餐后，CT-996的血药浓度基本不受影响，因此患者在服药时可能不受用餐时间的限制。根据研究数据，预计CT-996不仅可用作控制血糖和减轻体重的疗法，还可能用作使用减肥注射剂后的口服体重维持疗法。 ┃罗氏糖尿病/减重管线 资料来源：罗氏2024年1月《2023Results》，华创证券 礼来：口服Orforglipron已启动III期减重研究 证券研究报告 2023年6月23日，礼来公布了其非肽类口服GLP-1RAorforglipron的II期最新数据。该II期研究是一项为期36周的多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究，评估了orforglipron（12、24、36或45mg）与安慰剂相比，对肥胖或超重且至少合并一种体重相关并发症（不包括2型糖尿病）患者的疗效和安全性。参与者的平均基线体重为240磅（109千克），患者将每天早上口服orforglipron胶囊或安慰剂，不限制进食或饮水。在整个试验过程中，研究人员会对所有参与者进行健康饮食和运动教育。 在为期26周的主要终点研究中，所有剂量的orforglipron均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重降低，体重下降幅度从-8.6%到-12.6%不等，而安慰剂的降低幅度仅为-2.0%。受试者体重在36周时继续下降，下降幅度从-9.4%至-14.7%，而安慰剂的降幅则为-2.3%。 安全性方面，orforglipron的安全性与其他基于肠促胰岛素的疗法相似。胃肠道副作用是最常报告的不良反应，一般为轻度至中度，通常发生在剂量递增期。 所有四个orforglipron剂量组在治疗36周后，都达到了疗效估计的所有关键次要终点，包括体重下降≥5%的患者比例、体重降低≥10%的患者比例、BMI较基线降 低值以及腰围较基线减少值。 基于II期研究积极的数据，礼来已经启动了III期临床试验ATTAIN，旨在评估orforglipron治疗肥胖和超重患者的疗效和安全性。 ┃II期：Orforglipron治疗肥胖26周后体重变化┃Orforglipron治疗肥胖II期试验次要终点（36周） 12mg 24mg 36mg 45mg 安慰剂 体重较基线下降（%） -9.4 -12.5 -13.5 -14.7 -2.3 体重下降≥5%比例（%） 72 90 92 90 24 体重下降≥10%比例（%） 47 62 75 69 9 BMI较基线降低（kg/m2） 3.4 4.7 5.0 5.5 0.9 腰围较基线减少（cm） 9.6 11.2 10.6 13.6 4 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 5资料来源：礼来官网，SeanWartonetal.,DailyOralGLP-1ReceptorAgonistOrforglipron forAdultswithObesity，华创证券 硕迪药业：口服GSBR-129012周后安慰剂校正体重下降6.2% 证券研究报告 6月4日，硕迪药业宣布其每天一次的口服GLP-1RAGSBR-1290的IIa期研究在治疗肥胖患者12周后获得了积极数据。这项为期12周的双盲、安慰剂对照试验招募了64名健康的超重或肥胖患者，随机接受每天服用一次120mgGSBR-1290（n=37）或安慰剂（n=27），并每周进行一次剂量滴定。 在服用GSBR-129012周后，患者的经安慰剂调整后体重平均下降6.2%（p<0.0001）。67%经GSBR-1290治疗的受试者体重下降≥6%，33%的受试者体重下降≥10%，而安慰剂组没有平均体重下降5%的患者（0%）。 此外，一项旨在探索GSBR-1290新型片剂与胶囊的PK研究（n=54）显示，在12周时，片剂配方经安慰剂调整后的平均体重下降达6.9%（p<0.0001）。此外，片剂的暴露量与之前的胶囊剂相当，PK数据支持GSBR-1290的剂量比例暴露和每日一次的剂量曲线。 GSBR-1290在每天重复服用高达120mg的剂量后，显示出总体良好的安全性和耐受性。与预期一样，GLP1-RA类药物的主要不良事件（AEs）与胃肠道有关，最常见的两种不良事件是恶心和呕吐。胃肠道相关不良事件一般在治疗初期出现，滴定完成后有所减少。与AE相关的研究终止率从IIa期肥胖症研究中的5%到胶囊/片剂PK研究中的11%不等。在两项研究中，药物引起的肝损伤或肝酶持续升高的病例数为0。 硕迪药业计划在2024年第三季度向FDA提交IND申请，以支持启动慢性体重管理试验，随后在2024年第四季度启动GSBR-1290的IIb期肥胖症研究。这项为期36周的全球研究预计将使用GSBR-1290的片剂配方，纳入约300名参与者，采用多剂量和剂量滴定方案进行治疗。 ┃GSBR-1290治疗肥胖患者的IIa期试验结果 辉瑞：宣布推动改良释放剂型danuglipron进入注册性试验 证券研究报告 2023年12月1日，辉瑞公布了一项口服GLP-1RAdanuglipron（PF-06882961）治疗肥胖且无2型糖尿病成人患者的IIb期临床试验（NCT04707313）的初步数据。该研究达到了主要终点，表明患者体重与基线相比发生了统计学意义上的显著变化。 这项IIb期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量范围研究。该研究采用滴定方案，评估了不同固定滴定时间表和目标剂量的三个组群。队列1和队列2（人数=497）评估了为期26周的一周或两周滴定步骤，目标剂量分别为40、80、120、160和200mg，每天两次。队列3（人数=129）评估了为期32周的4周滴定步骤，目标剂量为80、140和200mg，每天两次。 每日服用两次danuglipron的所有剂量组患者的体重与基线相比均有统计学意义的显著降低，32周时体重平均降低幅度为-6.9%至-11.7%，而安慰剂组的体重变化为+1.4%；第26周时，danuglipron组体重平均降低幅度为-4.8%至-9.4%，而安慰剂组的变化幅度为+0.17%。经安慰剂调整后，danuglipron组平均体重在32周时下降-8%至-13%，在26周时下降-5%至-9.5%。 虽然danuglipron最常见的不良反应是轻微的胃肠道不良反应，与治疗机制相符，但试验观察到的不良反应发生率较高（恶心高达73%；呕吐高达47%；腹泻高 达25%）；未观察到新的安全性信号。Danuglipron所有剂量的停药率都很高，超过50%，而安慰剂的停药率约为40%。 由于副作用，辉瑞宣布终止将每日两次的danuglipron推进至III期研究，并将未来研发的重点放在每日一次的制剂上。 2024年7月11日，辉瑞宣布根据正在进行的药代动力学研究NCT06153758的结果，已决定选择推进每日一次的口服改良释放剂型danuglipron的临床开发，用于治疗肥胖患者。辉瑞计划在2024年下半年进行剂量优化研究，评估多个danuglipron改良释放剂型的剂量，为注册性研究提供信息。 这项进行中的I期试验是一项开放标签的随机研究，旨在评估口服danuglipron的即释和改良释放剂在18岁及以上健康成年人中的药代动力学和安全性。研究结果支持每日一次使用danuglipron的药代动力学特征，其安全性与之前的danuglipron研究一致，在超过1400名研究参与者中未观察到肝酶升高。 Viking：口服GLP-1/GIP双重激动剂VK2735I期临床中减重效果积极 证券研究报告 VK2735是VikingTherapeutics研发的GLP-1/GIP双重激动剂，采用皮下注射或口服两种给药方式。 2023年3月28日，VK2735皮下注射剂型的I期MAD结果显示，接受最高剂量（10mg）治疗的受试者在2