创新药周报：新冠小分子治疗药物新进展

一、本周聚焦：新冠小分子治疗药物新进展 近期多个新冠治疗药物获得进展，在国内外疫情持续发酵的情况下，治疗药物进展备受社会及资本市场关注。本周，我们更新新冠治疗药物最新进展：先声药业SIM0417（3CL）新获批密接人群的暴露后预防治疗临床；亚盛医药奥瑞巴替尼研究展现治疗中重度新冠潜力；君实生物VV116（RdRp）研究显示显著缩短核酸转阴时间；更新新冠小分子药物研发情况，跟踪新冠治疗药物最新进展。 先声药业SIM0417国内首个获批暴露后预防治疗临床。5月13日，先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作的抗新型冠状病毒候选药物SIM0417（3CL）获得用于曾暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗临床批准。目前全球范围内仅有3款中和抗体获批新冠预防用药，分别为再生元、礼来/君实生物以及阿斯利康的中和抗体。此前，辉瑞对外公布其口服新冠药Paxlovid（3CL）用于暴露后预防的II/III期临床（EPIC-PEP）研究结果，显示该药用于成人暴露后预防效果不佳。SIM0417临床设计方案与辉瑞Paxlovid有一定区别，计划选择受试者为感染新冠48小时内人群，有望填补小分子药物在新冠预防方面应用的空白状态。 君实生物VV116针对早期非重症患者，有望缩短核酸转阴时间。5月17日，君实生物/旺山旺水新冠口服药Renmindevir（VV116）首个疗效数据发布于Emerging Microbes & Infections期刊。研究结果显示，VV116组和对照组的总病毒脱落时间分别为9.92和11.13天，在第一次阳性检测后5天内接受VV116的参与者的病毒脱落时间比对照组短，>5天组与对照组之间没有显着差异。与对照组相比，VV116组有症状患者的病毒脱落时间更短。 亚盛医药奥瑞巴替尼展现具有治疗中重度新冠潜力。5月19日，亚盛医药宣布公司已上市品种奥雷巴替尼的最新临床前研究发现：该品种可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎诱导的人外周血单核细胞（PBMCs）中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗新型冠状病毒肺炎尤其是中重度患者的潜力。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为华东医药，神州细胞-U，苑东生物，博瑞医药，迪哲医药-U。后5的为君实生物-U，科兴制药，舒泰神，前沿生物-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为亚盛医药-B，三叶草生物-B，云顶新耀-B，信达生物，荣昌生物-B。后5的为君实生物，北海康成-B，和誉-B，东阳光药，丽珠医药。 三、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：新冠小分子治疗药物新进展 近期多个新冠治疗药物获得进展，在国内外疫情持续发酵的情况下，治疗药物进展备受社会及资本市场关注。 本周周报，我们跟踪了以下治疗药物新进展：先声药业SIM0417（3CL）新获批密接人群的暴露后预防治疗临床；亚盛医药奥瑞巴替尼研究展现治疗中重度新冠潜力；君实生物VV116（RdRp）研究结果显著缩短核酸转阴时间，同时对新冠小分子药物研发推进情况进行更新，持续跟踪新冠治疗药物最新进展。 1.1先声药业SIM0417国内首个获批暴露后预防治疗临床 2022年5月13日，先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作的抗新型冠状病毒候选药物SIM0417（3CL），获得NMPA签发的临床试验批准通知书，拟用于曾暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗。本项临床是国内在研究用于密接暴露后预防适应症上首个获得临床批件的新冠小分子口服药物。根据已经完成的临床前试验，SIM0417显示出广谱抗病毒活性，良好的体内药代动力学特性和安全性，是一款高活性、低毒性、可口服的小分子抗新冠病毒候选药物。 2021年11月17日，先声药业宣布与中国科学院上海药物研究所就抗新冠病毒新药开发达成合作。候选分子SIM0417针对SAR-CoV-2病毒复制必须的关键蛋白酶3CL，在临床前的动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性。SIM0417于2022年3月获批临床，4月初公示启动临床，5月12日启动了II/III期临床，联合利托那韦治疗轻至中度COVID-19成人患者（NCT05373433）。 图表1：SIM0417临床登记情况 目前全球范围内仅有3款中和抗体获批新冠预防用药，分别为再生元、礼来/君实生物以及阿斯利康的中和抗体。由于对奥密克戎的疗效有限，目前实际使用的仅有用于暴露前预防的Tixagevimab/Cilgavima（阿斯利康）。小分子口服药方面，辉瑞Paxlovid、默沙东Molnupiravir以及Romark NT-300开展了新冠预防相关研究，后两者目前尚无研究数据披露，小分子口服药在新冠预防方面的应用仍处于空白状态。 图表2：全球已披露新冠预防治疗适应症疗效 4月29日，辉瑞对外公布了一项研究其口服新冠药Paxlovid用于暴露后预防的 II/III期临床（EPIC-PEP）研究情况，结果显示该药用于成人暴露后预防效果不佳。 试验概况：该研究共纳入了2957名成人，纳入人群新冠抗原检测为阴性，在96小时内接触过一个有症状且抗原检测为阳性的个体。每位患者随机(1:1:1)接受每天两次口服以下药物之一：(i)Paxlovid5天，随后安慰剂5天，(ii)Paxlovid10天或(iii)安慰剂10天。 研究结果：与安慰剂相比，在接受Paxlovid5天和10天的成年人中，预防感染的风险分别降低了32%和37%，结果在统计上并不显著。 辉瑞方面宣布，该药用于通过家庭接触暴露于病毒的成人中，在降低有症状的感染上，未达到主要研究终点。 辉瑞研究最终未达到统计终点的原因主要在于： 设计方案主要针对的是德尔塔病毒，无法完全评估到奥密克戎病毒的传染趋势会带来巨大的改变； 该研究入组的受试者是选择感染96小时范畴内的，影响了最终的试验效果； 海外居家隔离的过程中使用胶体金等方法随访监测，一定程度影响了试验的质量。 先声药业的SIM0417临床设计方案与辉瑞Paxlovid有一定区别，计划选择受试者是感染新冠48小时内人群。在中国临床方案选择入组感染48小时内的具有一定可行性：一方面，中国疫情防控措施的高效性，48小时内的感染者可以被快速发现；另一方面，中国隔离政策也让临床监测更加标准化，加上核酸检测的广泛使用，可以减少诊断方法学上的误差。 SIM0417自身具备理想临床候选药物分子的属性，作为首个启动用于密接后预防的新冠口服药具有巨大研究潜力： 良好的抗病毒活性：SIM0417对野生型、delta株和奥密克戎株均表现良好的抗病毒活性，能抑制肺部、脑组织中病毒复制，保护由病毒感染引起的肺损伤； 优秀的体内药代性质：SIM0417体内药代性质良好，肺组织暴露高于辉瑞分子，具有更低的人血浆蛋白结合率，提示在相同血药浓度下药效优于同靶点上市分子。 良好的安全性：安全药理、14天重复给药毒性（GLP）毒理和遗传毒性均为发现任何药物毒性反应。在安全药理的部分指标上优于同靶点上市分子。 SIM0417针对暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗研究对于疫情控制具有多方面的重要意义，期待小分子治疗药物在预防适应症的研究早日取得成果。 图表3：SIM0417具备理想临床候选药物分子的属性 1.2君实生物VV116针对早期非重症患者，有望缩短核酸转阴时间 5月17日，君实生物/旺山旺水新冠口服药Renmindevir（VV116）的首个疗效数据发布于EmergingMicrobes&Infections期刊。该项临床试验评估了在2022年3月8日至2022年3月24日期间感染SARS-CoV-2omicron变异体的中国参与者中VV116的安全性和有效性。 试验设计：136名确诊为COVID-19的住院患者入组了该研究，治疗组接受VV116 （300mg，BID×5天）治疗的患者60例，对照组除标准治疗外未接受VV116治疗的患者76例。在随访期间收集病毒减载时间和不良事件。 VV116组与对照组的基线特征无显著差异，除了对照组的症状发生率较高； 该项研究中，大多数患者为轻度病例，VV116组和对照组中度病例百分比分别为5.0%（3/60）和5.2%（4/76），研究中没有严重病例； 所有参与者均根据临床表现和实验室检查接受对症治疗，包括非甾体抗炎药和止咳合剂。没有参与者接受其他抗病毒药物、皮质类固醇或单克隆抗体； 在VV116组中，5名（8.3%）参与者在SARS-CoV-2首次阳性检测后3天内接受了治疗，中位持续时间为5天。 有效性结果：针对早期非重症患者，VV116治疗有望缩短核酸转阴时间。 在所有参加研究的参与者中，VV116组和对照组的SARS-CoV-2核酸脱落时间分别为9.92（95%CI：9.06-10.77）天和11.13（95%CI：10.22-12.04）天。从 VV116治疗第一天到核酸检测阴性第一天的时间为3.52（95%CI2.83-4.23）天。 根据VV116组中第一次阳性测试（≤5天组和>5天组）后5天内或超过5天的给 药时间评估脱落时间：≤5天组的SARS-CoV-2核酸脱落时间分别为8.56（95%CI：7.64-9.48）天和>5天组的11.46（95%CI：10.13-12.80）天。≤5天组的脱落时间比对照组短；>5天组和对照组之间没有发现显着差异。 在亚组分析中，VV116组有症状组的脱落时间（10.00 [95%CI: 8.64-11.35]天）比对照组（12.25 [95%CI: 10.99-13.51]天）短，且具有统计学意义的差异（P=0.016）。 药物安全性：VV116组共报告9例（15.0%）不良事件，无严重不良事件，其中7例（11.6%）为轻度肝功能异常（3例丙氨酸氨基转移酶升高，3例间接胆红素升高，1例胆汁酸升高），所有这些都在没有进一步干预的情况下得到解决。较少报告的不良事件是血尿素升高（1/60,1.7%）和白细胞计数升高（1/60,1.7%）。 该项研究结果显示，VV116组和对照组的总病毒脱落时间分别为9.92和11.13天（P>0.05）。在第一次阳性检测后5天内接受VV116的参与者的病毒脱落时间比对照组短，而>5天组与对照组之间没有显着差异。与对照组相比，VV116组有症状患者的病毒脱落时间更短。VV116在临床前研究中具有强大的抗SARS-CoV-2功效，在这项