CNS创新药系列报告（三）：多款DMT进入3期阶段，PD药物市场有望快速成长

行业研 究医药 2024年08月09日 行业深度研究 看好/维持生物医药Ⅱ CNS创新药系列报告（三）：多款DMT进入3期阶段，PD药物 市场有望快速成长 走势比较 报告摘要 23/10/21 24/1/2 24/3/15 24/5/27 24/8/8 10% 2% 23/8/9 太(6%) 平(14%) 洋(22%) 证(30%) 券股 份 医药沪深300 子行业评级 本篇帕金森病（PD）行业报告主要分析现有药物未满足的临床需求，梳理当前药物研发热点，以及分析药物治疗市场增长潜力等。 现有PD药物未满足的临床需求 目前国内外已上市的PD药物主要作用是增加大脑内多巴胺含量，或通过多种方式增加多巴胺能刺激，促进多巴胺合成和代谢。尽管目前临床上有多种可以改善症状的药物（ST），但缺乏具有循证医学证据支持的有疾病修饰作用的药物（DMT）。 有化学制药无评级 限中药生产无评级 公生物医药Ⅱ无评级 现有PD药物主要包括复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAO- BI、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、抗胆碱能药以及金刚烷胺。但长期服用左旋多巴等药物会产生等药物可能导致运动并发症，并且通过药 其他医药医 司疗 证 券相关研究报告 无评级 物调整找到最佳的症状控制与避免发生运动并发症之间平衡点的过程 可能相当复杂。 疾病修饰疗法成为PD药物研发热点 研<<CNS创新药系列报告（二）：检测究革新和新药突破双因素共振，阿尔茨报海默病诊疗双螺旋上升（治疗篇）>>- 告 -2024-01-20 <<CNS创新药系列报告（一）：检测革新和新药突破双因素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（诊断篇）>>- -2023-12-16 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 分析师登记编号：S1190520090001 证券分析师：张懿 电话：021-58502206 E-MAIL：zhangyi@tpyzq.com 分析师登记编号：S1190523100002 根据Dr.KevinMcFarthing更新的THEPARKINSON'SHOPELIST，近五年已获批上市的抗PD药物有7个，2023年已提交FDA上市申请的有3个，包括ABBV-951，IPX203，SPN-830，以上10个均为ST药物。截至2024年3月，PD在研管线共163个（87个ST，76个DMT），处于3期阶段管线有16个。 随着对PD发病机制的深入研究，更多潜在致病靶点被发现，让有望改变疾病进展的PD药物研发出现了更多可能。有望减缓甚至阻止疾病发展进程的疾病修饰疗法DMT成为近年来PD药物研发的热点。根据文献数据，2023年PD在研管线中研究最多的DMT靶点为α-突触核蛋白（α-syn），其次分别为细胞疗法、肠道菌群疗法以及GLP-1受体激动剂等。 PD药物治疗市场规模将持续扩大 根据世界卫生组织WHO的数据，过去二十五年中，PD患病率增加了一倍，2019年全球估计有850万PD患者。根据美国帕金森病协会APDA数据，美国有近100万PD患者，每年有约6万新发患者。根据文献数据分析，中国近30年PD发病率明显增加，其中60- 79岁年龄段发病率较高。根据中国帕金森病治疗指南（第四版），中 CNS创新药系列报告（三）：多款DMT进入3期阶段，PD药物市 场有望变革 2 行业深度研究P 国65岁以上人群PD患病率为1.7%，预计中国PD患者人数将从2005年的199万人上升到2030年的500万人，几乎占到全球PD患者人数的一半。 根据MordorIntelligence研究报告数据，全球PD药物市场规模将稳步增长，预计2024年全球PD药物市场规模为55.6亿美元，预计2029年将达到66.3亿美元，2024-2029年复合增长率（CAGR）为 3.58%，预计亚太地区PD药物市场将快速增长。 综上所述，我们预计未来随着人口老龄化程度持续加深，PD患者人数将快速增加，更多针对PD患者未满足临床需求的创新药也将逐步上市，尤其具有改变疾病进程的DMT上市后，有望催化PD药物市场规模快速成长。 相关标的：绿叶制药（罗替高汀缓释微球获批上市）、恒瑞医药（全球首款双基因药物RGL-193完成首例患者给药）。 风险提示：行业监管政策变化的风险；新品研发、注册及认证不及预期的风险；技术颠覆性风险。 目录 一、现有PD药物未满足的临床需求5 (一)现有PD药物作用机制和分类5 (二)现有PD药物无法改变疾病进展7 (三)长期使用左旋多巴等药物可能导致运动并发症8 二、疾病修饰疗法成为PD药物研发热点10 (一)全球PD药物研发管线进展情况10 (二)ST多巴胺能靶点管线进展较快12 1、ABBV-951有望获批上市12 2、Tavapadon顶线数据积极14 (三)DMT成为PD药物研发热点16 1、以α-syn为靶点的在研药物16 2、LRRK2激酶抑制剂BIIB12219 3、GLP-1受体激动剂20 4、其他靶点在研药物21 (四)国内多款在研PD药物处于1期/2期临床阶段23 三、PD药物市场规模将持续扩大24 (一)中国PD患者预计2030年将达500万人，占全球PD患者人数的一半24 (二)全球PD药物市场预计2029年将达66.3亿美元25 (三)中国PD药物市场成长空间大26 四、重点上市公司推荐27 (一)绿叶制药：罗替高汀缓释微球LY03003获批上市27 (二)恒瑞医药：全球首款双基因药物RGL-193完成首例患者给药28 五、风险提示29 图表目录 图表1：中枢多巴胺合成和代谢的主要生化机制5 图表2：美国AAFP帕金森病药物治疗推荐指南6 图表3：美国AAFP帕金森病早期治疗和中晚期运动并发症治疗方案7 图表4：英国NICE帕金森病治疗指南8 图表5：帕金森病运动并发症的处理原则9 图表6：2023年PD在研管线阶段及靶点分类10 图表7：2023年PD在研管线不同靶点占比11 图表8：ABBV-951的分子结构、作用机制和脑内多巴胺浓度12 图表9：ABBV-951可显著改善晚期帕金森病患者的运动并发症13 图表10：完全激动剂左旋多巴半衰期较短14 图表11：部分激动剂Tavapadon半衰期较长14 图表12：Tavapadon的1b期临床试验结果14 图表13：Tavapadon的2期临床试验结果14 图表14：Tavapadon的针对晚期PD的3期临床试验设计15 图表15：Buntanetap的分子作用机制16 图表16：Buntanetap的2/3期AD临床试验结果17 图表17：Buntanetap改善确诊超3年的PD患者症状18 图表18：Buntanetap改善PIGD患者症状18 图表19：IKT-148009单次剂量上升试验数据18 图表20：IKT-148009多次剂量上升试验数据18 图表21：LuAF82422的1期临床试验19 图表22：BIIB122的1期临床试验20 图表23：BIIB122的1b期临床试验20 图表24：Lixisenatide的2期临床试验疗效数据21 图表25：Lixisenatide的2期临床试验不良反应21 图表26：KM-819抑制的信号通路22 图表27：KM-819促进α-突触核蛋白降解机制22 图表28：国内PD在研管线进展情况23 图表29：中国不同年龄人群的PD发病率（1990-2019）24 图表30：全球PD药物治疗市场规模（美元）25 图表31：样本医院PD药物销售增长情况（亿元）26 图表32：样本医院PD药物市场格局26 图表33：绿叶制药中枢神经管线进展情况27 图表34：AAV感染宿主细胞的过程28 一、现有PD药物未满足的临床需求 帕金森病（Parkinson′sdisease,PD）是继阿尔茨海默症（AD）后第二常见的神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，以及纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变为显著特征。 帕金森病临床表现主要有震颤（主要是静止性的，并描述为手搓丸样震颤）、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍（尿失禁、便秘、吞咽困难、直立性低血压）、认知和精神障碍（焦虑、抑郁、情绪变化）等非运动症状。 (一)现有PD药物作用机制和分类 目前国内外已上市的PD药物主要作用机制是增加大脑内多巴胺含量，或通过多种方式增加多巴胺能刺激，促进多巴胺合成和代谢。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据支持的疾病修饰作用的PD药物，但有多种可以改善PD症状的药物。 图表1：中枢多巴胺合成和代谢的主要生化机制 资料来源：《Parkinson’sDisease:AdvancesinTreatmentandtheSynthesesofVariousClassesofPharmaceuticalDrugSubstances》，太平洋证券整理 根据中国帕金森病治疗指南（第四版），可以改善帕金森病症状的药物大致有6大类： （1）多巴胺替代剂和左旋多巴脱羧酶抑制剂组成的复方制剂（可以减少左旋多巴在外周的降解），能补充脑内多巴胺，例如卡左双多巴、多巴丝肼； （2）多巴胺受体激动剂，能激活多巴胺受体，例如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀等； （3）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂，能阻断多巴胺替代剂的代谢，例如恩他卡朋、托卡朋等； （4）B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂，能抑制多巴胺的代谢，例如司来吉兰、雷沙吉兰等； （5）腺苷A2A受体拮抗剂，例如伊曲茶碱； （6）其它种类药物，例如苯扎托品、金刚烷胺等。 图表2：美国AAFP帕金森病药物治疗推荐指南 资料来源：《ParkinsonDisease》，太平洋证券整理 根据美国家庭医生协会AAFP指南： （1）卡比多巴/左旋多巴，非麦角多巴胺激动剂和单胺氧化酶-B抑制剂可作为治疗帕金森病的首选药物； （2）多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂或单胺氧化酶-B抑制剂可与卡比多巴/左旋多巴联用治疗晚期帕金森病的运动症状。 (二)现有PD药物无法改变疾病进展 目前PD发病机制并不明确，暂无可用于早期诊断的生物标志物，目前临床应用的药物或手术治疗方法均只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法达到治愈。疾病一旦发生将随时间推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段进展快。 早期治疗一般起始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。 图表3：美国AAFP帕金森病早期治疗和中晚期运动并发症治疗方案 资料来源：《ParkinsonDisease》,太平洋证券整理 中晚期治疗需妥善处理运动并发症。运动并发症主要有症状波动（即ON开-OFF关现象，ON指患者突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动；OFF指患者突然出现肢体僵直，运动不能） 和运动障碍，严重影响患者的生活质量。 (三)长期使用左旋多巴等药物可能导致运动并发症 根据英国NICE指南，左旋多巴是一线PD药物中相对更有效的对症治疗药物，但其也更容易导致运动并发症。此外，在晚期PD患者中，口服左旋多巴面对多种挑战，例如患者的胃肠道功能下降导致药物无法及时进入体内，而且口服药物不能将患者体内的药物浓度维持在一个稳定水平，也导致患者运动障碍的加剧。 图表4：英国NICE帕金森病治疗指南 资料来源：《Parkinson’sdiseaseinadults:diagnosisandmanagement》,太平洋证券整理 目前临床上主要通过提供持续性多巴胺能刺激（CDS）的药物或手段来对运动并发症起到延缓和治疗的作用，或者通过调整服药次数、剂量或添加药物来改善运动并发症症状。 但是，通过药物调整找到最佳的症状控制与避免发生运动并发症之间平衡点的过