CNS创新药系列报告（四）：新机制抗抑郁药快速改善症状，有望重塑市场格局

行业研 究医药 2024年10月10日 行业深度研究 看好/维持 医药 CNS创新药系列报告（四）：新机制抗抑郁药快速改善症状，有 望重塑市场格局 走势比较 报告摘要 24/3/4 24/5/16 24/7/28 20% 10% 23/10/10 23/12/22 太0% 平(10%) 洋(20%) 证(30%) 券股 份 医药沪深300 子行业评级 本篇抗抑郁药物行业报告主要分析现有药物未满足的临床需求，梳理当前药物研发热点，以及分析抗抑郁药物治疗市场增长潜力等。 24/10/9 现有抗抑郁药物未满足的临床需求 抑郁症的病因和病理机制尚未完全阐明，现有抗抑郁药物均为症状改善药物。STAR*D研究发现，对最初单用抗抑郁药治疗无效的抑郁症患者采用序贯治疗方案，理论累积缓解率仅67%。有研究者综合考虑STAR*D的研究偏倚后，进一步评估发现现有抗抑郁疗法的实际 有化学制药无评级 限中药生产无评级 公生物医药Ⅱ无评级 累积缓解率远低于67%。 SSRIs和SNRIs类抗抑郁药物具有相对较好的有效性，为指南推荐的一线药物，但一般在服用后的2-4周才会逐渐起效，且通常需持 其他医药医 司疗 证 券相关研究报告 无评级 续服用半年以上。一般抗抑郁药物肠胃不良反应较常见，包括口干、 恶心、腹泻或者便秘等，也可能会发生头痛、头晕、镇静、失眠、疲惫等不良反应，导致患者治疗依从性不高。 研<<CNS创新药系列报告（三）：多款究DMT进入3期阶段，PD药物市场有报望快速成长>>--2024-08-09 告 <<CNS创新药系列报告（二）：检测 革新和新药突破双因素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（治疗篇）>>- -2024-01-20 <<CNS创新药系列报告（一）：检测革新和新药突破双因素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（诊断篇）>>- -2023-12-16 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 分析师登记编号：S1190520090001 证券分析师：张懿 电话：021-58502206 E-MAIL：zhangyi@tpyzq.com 分析师登记编号：S1190523100002 氨基酸类神经递质药物成为抗抑郁药物研发热点 从全球抗抑郁药物研发靶点来看，以5-HT为靶点的药物最多，共有69个；其次是以谷氨酸受体（NMDAR、AMPAR、GluR）为靶点的药物，共有24个，以及作用于γ-氨基丁酸受体（GABAR）的药物，共有21个。 谷氨酸类神经递质靶点药物具有起效快速且作用持久等优点，成为近二十年来的研发热点。氨基酸类神经递质药物主要包括非选择性NMDA受体拮抗剂、选择性NR2B位点NMDA受体拮抗剂、NMDA受体的变构调节剂、代谢型谷氨酸受体和AMPA受体的变构调节剂，以及靶向GABA受体的药物等。 2019年3月5日，美国FDA批准30多年来首个作用于谷氨酸受体靶点的新机制抗抑郁药Esketamine鼻喷雾剂，联合口服抗抑郁药，用于难治性抑郁症和伴有自杀意念或行为的抑郁症成人患者的治疗。强生CEO在2024年JPM会议表示，Esketamine2027年销售峰值有望超过分析师预期，最高可能达到50亿美元峰值。 抗抑郁药物市场规模将持续扩大 根据ResearchandMarkets的抑郁症市场研究报告，2022年全球 抗抑郁药物市场规模约145亿美元，预计到2030年将达176亿美元。根据ModorIntelligence的抑郁症市场研究报告，预计2024-2029年全球抗抑郁药物市场年复合增长率将达到3.5%，其中亚太地区的抗抑郁药物市场增长最快。 根据药融云数据，截至2023年底，全国抗抑郁药物的销售额达 65.36亿元，同比增长率为5.56%。根据ResearchandMarkets的抑郁症市场研究报告，预计到2030年中国抗抑郁药物市场规模将达到238亿元的市场规模，2022-2030年复合增长率为4.2%，增速高于全球整体水平。 相关标的：绿叶制药、吉贝尔、华海药业、恩华药业、康弘药业。 风险提示：行业监管政策变化的风险；新品研发、注册及认证不及预期的风险；技术颠覆性风险。 目录 一、现有抗抑郁药物未满足的临床需求5 (一)现有抗抑郁药物作用机制和分类5 (二)现有抗抑郁疗法的理论累积缓解率仅67%8 (三)一线抗抑郁药物起效缓慢且耐受性较差10 二、氨基酸类神经递质药物成为抗抑郁研发热点12 (一)全球抗抑郁药物主要研发靶点12 (二)氨基酸类神经递质靶点药物14 1、谷氨酸受体靶点抗抑郁药物15 2、γ-氨基丁酸受体靶点抗抑郁药物28 (三)其他快速抗抑郁热门靶点30 (四)国内多家企业布局5-HT靶点抗抑郁药35 三、抗抑郁药物市场规模将持续扩大36 (一)预计2030年抑郁症将成为我国疾病负担排名第一的疾病36 (二)全球抗抑郁药物市场预计2030年将达176亿美元37 (三)中国抗抑郁药物市场预计2030年将达238亿元38 四、重点上市公司推荐39 (一)绿叶制药：盐酸托鲁地文拉法辛缓释片获批上市39 (二)吉贝尔：JJH201501获批开展III期临床试验39 (三)华海药业：盐酸羟哌吡酮（YL-0919）进入II期临床阶段40 (四)恩华药业：NH103草酸盐片获批临床40 (五)康弘药业：KH607已开展I期临床试验40 五、风险提示42 图表目录 图表1：抑郁症的生物学病理机制5 图表2：现有抗抑郁药物的作用机制6 图表3：现有抗抑郁药物的临床推荐等级7 图表4：STAR*D研究抑郁症患者治疗流程图8 图表5：STAR*D研究抑郁症患者治疗后累积缓解率9 图表6：抗抑郁药物导致的神经突触可塑性变化10 图表7：一线抗抑郁药物常见不良反应发生率11 图表8：全球抗抑郁药物主要研发靶点12 图表9：氨基酸类神经质靶点在研抗抑郁药物14 图表10：Ketamine快速抗抑郁作用的主要分子机制15 图表11：Esketamine的使用流程16 图表12：Auvelity的分子结构和作用机制17 图表13：Auvelity的III期临床试验结果（GEMINI）18 图表14：Auvelity的处方量（TRxs）19 图表15：Lumateperone的分子结构和作用机制20 图表16：Lumateperone与部分第2代抗精神病药受体亲和性（Ki值）比较（nM）20 图表17：Lumateperone的处方量（TRxs）21 图表18：Lumateperone的403顶线数据结果22 图表19：Lumateperone的501顶线数据结果23 图表20：美国精神分裂症、双相障碍和抑郁症患者人数及Lumateperone的市场空间24 图表21：NBI-1065845的II期临床试验结果24 图表22：NBIX的在研管线进展25 图表23：R-107不同剂量组患者在试验中的存留率26 图表24：REL-1017抗抑郁作用的分子机制27 图表25：Zuranolone抗抑郁作用的分子机制28 图表26：Zuranolone的III期临床试验结果29 图表27：NORA520的研发进展29 图表28：Psilocybin抗抑郁作用的分子机制30 图表29：Psilocybin的II期临床试验结果31 图表30：Psilocybin与Esketamine的对比32 图表31：Navacaprant的II期临床试验结果33 图表32：ALTO-100抗抑郁作用的分子机制34 图表33：国内抗抑郁药物在研管线进展35 图表34：全球各国的抑郁症患病率36 图表35：全球抗抑郁药物市场规模和竞争格局37 图表36：全国医院抑郁症药物销售增长情况（亿元）38 图表37：全国医院抑郁症药物销售占比38 图表38：绿叶制药中枢神经管线进展情况39 图表39：康弘药业部分在研管线进展41 一、现有抗抑郁药物未满足的临床需求 抑郁症患病人群非常庞大。抑郁症（MajorDepressiveDisorder，MDD）主要表现为心境低落， 即与其处境不相称的闷闷不乐甚至悲痛欲绝，部分患者可能会出现明显的焦虑和运动性激越，严重者可能发生自伤行为或自杀行为。此外，抑郁症往往具有较高的复发风险，部分患者反复发作多次后可能发展为难治性抑郁症（Treatment-resistantDepression，TRD）。 (一)现有抗抑郁药物作用机制和分类 抑郁症病理机制尚未完全阐明。抑郁症的发病机制假说主要包括：（1）下丘脑-垂体-肾上腺 （HPA）轴功能紊乱假说；（2）单胺神经递质假说；（3）神经炎症假说；（4）遗传和表观遗传异常假说；（5）脑结构和功能重塑假说；（6）社会心理假说。其中，单胺神经递质假说认为5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)等神经递质的功能失调是抑郁症的主要发病机制。 图表1：抑郁症的生物学病理机制 资料来源：《Majordepressivedisorder》，太平洋证券整理 药物治疗是抑郁症首选治疗方法。现有药物治疗的主要机理是通过影响神经递质的合成、释放、再摄取或降解过程，以此调节神经递质的水平，从而改善抑郁症的症状。目前一线抗抑郁药 物主要作用于单胺神经递质，通过提高5-HT、DA和NE等神经递质在患者脑内的浓度，进而达到缓解抑郁症的效果。 图表2：现有抗抑郁药物的作用机制 资料来源：《Majordepressivedisorder:hypothesis,mechanism,preventionandtreatment》，太平洋证券整理 根据2023年加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）发布的抑郁症临床指南，抗抑郁药物主要分为以下几类： （1）选择性5‑HT再摄取抑制剂（SSRIs），通过抑制突触前5-HT再摄取，使更多的5-HT作用于突触后5-HT受体，例如艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林等； （2）5‑HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs），既可以阻止5-HT的再摄取，也可以阻止NE的再摄取，高剂量时还可抑制DA再摄取，例如文拉法辛、度洛西汀、米那普仑等； （3）去甲肾上腺素能和特异性5‑羟色胺能抗抑郁剂（NaSSA），能拮抗突触前α2受体，从而促进5-HT及NE的神经传递，例如米氮平等； （4）三环类抗抑郁药（TCAs），能够抑制神经末梢突触前膜对单胺类神经递质（如5-HT、NE等）的再摄取； （5）四环类抗抑郁药，其作用机理与TCAs基本相似，包括麦普替林、米安舍林等； （6）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），能够不可逆地结合并灭活单胺氧化酶，减少神经递质如 5-HT、NE和DA的降解，例如苯乙肼、异卡波肼、安非他明和司来吉林等。 图表3：现有抗抑郁药物的临床推荐等级 资料来源：《CanadianNetworkforMoodandAnxietyTreatments(CANMAT)2023UpdateonClinicalGuidelinesfor ManagementofMajorDepressiveDisorderinAdults》，太平洋证券整理 (二)现有抗抑郁疗法的理论累积缓解率仅67% 抑郁症治疗重磅研究STAR*D。该研究是美国NIMH资助的一项迄今为止规模最大、时间最长的抑郁症临床治疗研究，历时7年，共纳入4041例18-75岁的成人抑郁症患者。 图表4：STAR*D研究抑郁症患者治疗流程图 资料来源：《Whatarethetreatmentremission,responseandextentofimprovementratesafteruptofourtrialsof antidepressanttherapiesinreal-worlddepressedpatients?AreanalysisoftheSTAR*Dstudy'spatient-leveldatawithfidelitytotheorig