CNS创新药系列报告（一）：检测革新和新药突破双因素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（诊断篇）

行业研究 报医药生物 告 2023-12-16 行业深度报告 看好/维持医药生物 CNS创新药系列报告（一）：检测革新和新药突破双因素共振， 阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（诊断篇） 走势比较 太 平 6% 22/12/16 23/2/16 23/4/16 23/6/16 23/8/16 23/10/16 洋 1% 证 (3%) 券 (8%) (13%) 股(18%) 份有医药生物沪深300限子行业评级 公医疗服务看好 司医疗器械看好 证 券相关研究报告： 研《太平洋医药周专题：阿尔茨海默究病诊疗蓝海市场，新药研发突破促报进行业加速发展》--2023/10/22 告《太平洋医药周专题：检测技术变 革和新药研发突破，阿尔茨海默病 诊断关注度提升》--2023/11/12 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 执业资格证书编码：S1190520090001 证券分析师：张懿 电话：021-58502206 E-MAIL：zhangyi@tpyzq.com 执业资格证书编码：S1190523100002 报告摘要 国内阿尔茨海默病诊断行业的投资价值判断，关键在于判断当前行业阶段和投资逻辑，对长期竞争格局演变的预判，最后落实到如何选择投资标的。本篇阿尔茨海默病行业报告将从以下几点尝试回答这个问题。 检测技术进步促进指南更新，指南更新推动检测技术应用 在过去的五到十年中，针对核心生物标志物Aβ和tau蛋白的检测技术取得了突破性的进步，从ELISA、化学发光、质谱法检测发展到单分子免疫检测（Simoa），以及正电子发射断层扫描（PET）技术等。 在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）的科学家团队，提交了 《NIA-AA阿尔茨海默病临床诊断指南修订版》的草案，强调从生物学角度重新定义AD，有望促进未来AD的临床诊断从症状学诊断转变为病理学诊断。 随着未来AD临床诊断指南的更新，将大规模推动临床医生通过生物标志物检测，比如通过血液或脑脊液检测生物标志物，或者通过神经影像学检测大脑中的斑块和缠结等，从而实现AD的病理学诊断。 检测技术发展促进新药研发，新药上市催化早期诊断需求 在2020年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，研究人员报告了最新的血液生物标志物检测结果，引起了业界的广泛关注，被认为是有望革新AD早期检测和加快AD药物开发过程的重大突破。 血液生物标志物检测相较于PET扫描和脑脊液生物标志物检测，侵入性低，成本更低、可及性更高。一方面，血液生物标志物检测能够从多个角度支持AD药物开发，比如，筛选参加临床试验的合适患者，跟踪评估在研药物的效果，或引导新药研发管线的构建，从而可能带来药物研发变革性的突破。另一方面，随着更多新药上市而迅速增加的AD早期筛查和生物标志物检测需求有望促进更多AD血液早筛和诊断检测产品上市。 血液诊断产品的市场空间有多大？ 随着人口老龄化进程的加快，以阿尔茨海默病为主的老年痴呆患者人数在持续增加，60岁以后以每5岁大约上升1倍的速度在增加。根据相关文献资料数据，我们预计2025年总就诊人数约3,026万人，到2030年预计达到5,879万人。若血液检查顺利纳入临床诊断指南，我们预计2025年相应市场规模为13.6亿元，到2030年有望达到87.2亿元。 二、投资建议：（1）影像检查：联影医疗、东诚药业；（2）试剂耗材：亚辉龙、诺唯赞、热景生物；（3）诊断服务：金域医学、迪安诊断。 三、风险提示： 行业监管政策变化的风险；新品研发、注册及认证不及预期的风险；技术颠覆性风险。 目录 一、阿尔茨海默病患者基数大，疾病经济负担重5 （一）阿尔茨海默病是导致痴呆症的主要疾病5 （二）AΒ假说和TAU蛋白假说为主流发病机制6 （三）全球每年新增AD病例近千万，疾病经济负担压力巨大8 二、阿尔茨海默病诊断方法和发展趋势11 （一）前驱期是AD诊断和治疗的最关键阶段11 （二）脑影像和脑脊液检查相对成熟，血液检查前景可期12 1、临床评估经济有效，常为MCI和AD时期的首选方法13 2、脑影像检查获专家认可，国内1款AΒ-PET示踪剂已获批13 3、实验室检查为早期识别、及时干预争取有效时间窗15 （三）血液生物标志物检测有望高速发展22 1、检测技术进步，促进临床诊断标准向生物学标准转变22 2、生物学诊断标准确立后，有望促进诊疗市场扩容23 3、人口老龄化后AD诊断需求人数多，血检市场空间近百亿25 三、重点上市公司推荐27 （一）脑影像学检查27 1、联影医疗：高端PET/CT产品上市27 2、东诚药业：两款AD核药产品进展领先27 （二）实验室检查28 1、亚辉龙：血液CD146诊断效力和相关性高28 2、诺唯赞：2020年开始布局AD血液检测产品28 3、热景生物：布局多款AD生物标志物检测产品29 4、金域医学：AD全病程检测服务29 5、迪安诊断：“服务+产品”闭环解决方案30 四、结语31 1、生物标志物检测技术进步促进诊断指南更新31 2、早筛和诊断需求推动血液生物标志物检测技术高速发展31 五、风险提示32 图表目录 图表1：阿尔茨海默病初始期、进展期和终末期的神经纤维缠结5 图表2：多种AD发病机制假说6 图表3：AΒ假说和TAU蛋白假说6 图表4：AΒ寡聚体神经毒性作用机制7 图表5：AD病理学改变8 图表6：2023年美国65岁及以上AD患者人数9 图表7：2023年美国65岁及以上痴呆症患者疾病负担9 图表8：中国AD相关死亡人数排名9 图表9：中国AD相关伤残寿命调整年排名9 图表10：中国AD患者疾病负担（十亿美元）10 图表11：全球痴呆症患者疾病负担（十亿美元）10 图表12：AD的临床分期和生物标志物变化11 图表13：AD检查方法对比12 图表14：简易精神状态检查(MMSE)13 图表15：蒙特利尔认知评估(MOCA)13 图表16：不同影像学检查结果比较14 图表17：FDGPET扫描成像技术14 图表18：PET示踪剂国外获批情况及国内研发进展15 图表19：脑脊液生物标志物诊断价值16 图表20：国外脑脊液诊断产品获批情况16 图表21：血液中P-TAU蛋白特异性高17 图表22：血液生物标志物检测优势17 图表23：血浆生物标志物诊断价值17 图表24：AD血液检查方法对比18 图表25：国外AD血液诊断产品获批情况18 图表26：国内AD血液检测产品拿证（II类医疗器械）情况19 图表27：血液检测试剂和诊断服务市场布局20 图表28：AD致病基因突变和易感基因突变21 图表29：AD生物标志物解读及纳入指南进展22 图表30：AD诊断、疗效评估及鉴别诊断指标（NIA-AA）23 图表31：AD诊断工具和治疗方式展望23 图表32：AD早期筛查流程中国专家共识24 图表33：全国60周岁及以上老年人口数量及占总人口比重25 图表34：全国65周岁及以上老年人口数量及占总人口比重25 图表35：中国AD诊断需求测算26 图表36：血液检查未纳入诊断指南市场规模测算26 图表37：血液检查纳入诊断指南市场规模测算26 图表38：最新PET/CT产品UMIPANORAMA27 图表39：UEXCELTECHNOLOGY技术平台27 图表40：东诚药业TAU蛋白PET示踪剂28 图表41：金域医学AD全病程检测服务29 图表42：迪安诊断独特的“服务+产品”落地闭环解决方案30 一、阿尔茨海默病患者基数大，疾病经济负担重 （一）阿尔茨海默病是导致痴呆症的主要疾病 痴呆症是一组由多种疾病导致神经元慢性损伤引起的综合征，通常会出现认知功 能（记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断等）的明显退化，认知功能受损通常还伴随着情绪、行为或动机的变化。大多数痴呆症状会随着时间的推移而恶化，痴呆症患者最后可能会无法认出家人或朋友，四处走动有困难，失去对大小便的控制，出现饮食困难，出现让患者及周围人感到痛苦的攻击行为等。 1、阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是导致痴呆症最常见的一种疾病， 可能占病例数的60-70%。阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 2、血管性痴呆（VascularDementia，VaD）是引起痴呆症的第二个主要疾病，由 脑梗塞和脑出血引起部分脑组织缺血、缺氧、坏死所致。不同类型的痴呆之间界限并不分明，混合性痴呆也比较常见。 图表1：阿尔茨海默病初始期、进展期和终末期的神经纤维缠结 资料来源：《Alzheimer’s100thanniversaryofdeathandhiscontributiontoabetterunderstandingofSeniledementia》，太平洋证券整理 （二）Aβ假说和Tau蛋白假说为主流发病机制 1901年，德国法兰克福精神病院精神科医生爱洛斯·阿尔茨海默（AloisAlzheimer）收治了一位名叫奥古斯特·登特（AugusteDeter）的51岁女性患者。该患者的症状为记忆力下降、失语、方向性差、有听幻觉、偏执妄想等。1906年，患者因病情恶化出现并发症去世。阿尔茨海默医生对患者的大脑进行了组织病理学研究，发现进展期存在淀粉样斑块，终末期神经元大量缺失。之后百余年来，研究人员先后提出了多种阿尔茨海默病的发病机制假说。 1、胆碱能假说：胆碱能假说是最早提出的阿尔茨海默病的发病机制假说。该假说认为乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱转移酶的活性下降是脑内神经递质乙酰胆碱浓度下降，胆碱能神经元损伤的主要原因。 目前临床一线抗AD药物，包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀等都与该假说密切相关。但由于这类药物仅能部分缓解轻、中度阿尔茨海默病患者的认知功能减退症状，无法改变疾病的进展，所以该假说仍存在较大争议。 图表2：多种AD发病机制假说图表3：Aβ假说和Tau蛋白假说 资料来源：《Past,presentandfutureoftherapeuticstrategiesagainst amyloid-βpeptidesinAlzheimer’sdisease:Asystematicreview》，太平洋证券整理 资料来源：《Synergybetweenamyloid-βandtauinAlzheimer's disease》，太平洋证券整理 2、Aβ假说和Tau蛋白假说：（1）淀粉样蛋白级联假说（Aβ假说）是近几十年来得 到较多实验结果支持的重要假说。该假说认为Aβ多肽在神经元之间的过度积累造成了老年斑的产生，进而导致神经元损伤或死亡。（2）Tau蛋白在正常情况下，可与微管蛋白结合促进神经元胞体内微管的稳定。在AD患者脑内，磷酸化的Tau蛋白会变得不可溶，并高度聚集形成神经纤维缠结。 老年斑（Plaques）和神经纤维缠结（Tangles）被认为是阿尔茨海默病的主要病理机制。 图表4：Aβ寡聚体神经毒性作用机制 资料来源：ALZHEON官网，太平洋证券整理 3、神经炎症假说：神经炎症可能与AD的病程发展密切相关。脑内β－淀粉样蛋白的聚集可能会引起小胶质细胞（大脑内的免疫细胞）过度激活，导致促炎因子大量释 放，损伤神经元，促进AD的发展。 如图表5所示，Aβ免疫组织化学显示额叶皮层Aβ斑块（a）和高倍镜下Aβ斑块核心 （c）。脑淀粉样血管病中血管内积聚的斑块（b）和毛细血管中蓄积的Aβ（d）。Tau免疫组织化学显示神经原纤维缠结（e，箭头；h，高放大倍数下）和神经斑（e，双箭头）。反应性小胶质细胞的数量增加（f，g高放大倍数下）。 图表5：AD病理学改变 资料来源：《Al