CNS创新药系列报告（二）：检测革新和新药突破双因素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（治疗篇）

行业研 究医药 2024年01月20日 行业深度研究 看好/维持生物医药Ⅱ CNS创新药系列报告（二）：检测革新和新药突破双因素共振， 阿尔茨海默病诊疗双螺旋上升（治疗篇） 23/6/13 23/11/4 走势比较 报告摘要 10% 2% 23/1/20 23/4/2 太(6%) 平(14%) 洋(22%) 证(30%) 券股份 23/8/24 生物医药Ⅱ沪深300 子行业评级 国内阿尔茨海默病治疗行业的投资价值判断，关键在于判断当前行业阶段和投资逻辑，对长期竞争格局演变的预判，最后落实到如何选择投资标的。本篇阿尔茨海默病行业报告将从以下几点尝试回答这个问题。 24/1/15 生物标志物检测技术多角度支持新药研发 过去长期困扰药物研发的一个重要障碍是AD患者的异质性，由于缺乏一致性的标准，参加临床试验的患者之间在疾病进程上可能有很大的 有生物医药Ⅲ看好 限 公相关研究报告 司《太平洋医药|深度：CNS创新药系列证报告（一）：检测革新和新药突破双因券素共振，阿尔茨海默病诊疗双螺旋上研升（诊断篇）》--2023/12/18 究《太平洋医药周专题：检测技术变革报和新药研发突破，阿尔茨海默病诊断告关注度提升》--2023/11/12 《太平洋医药周专题：阿尔茨海默病 诊疗蓝海市场，新药研发突破促进行业加速发展》--2023/10/22 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 执业资格证书编号：S1190520090001 证券分析师：张懿 电话：021-58502206 E-MAIL：zhangyi@tpyzq.com 执业资格证书编号：S1190523100002 区别，这为药物临床效果的评估增加了难度。 生物标志物检测能够从多个角度支持AD药物开发，比如，筛选参加临床试验的合适患者，跟踪评估在研药物的效果，或引导新药研发管线的构建，从而可能带来药物研发变革性的突破。 新药研发突破催化诊疗市场空间提升 近三年来，已有4款靶向Aβ的单克隆抗体获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，其中2款（Aducanumab和Lecanemab）已获批上市，用于早期轻度AD患者的治疗。它们在清除AD患者大脑中淀粉样蛋白沉积方面都表现出了良好的效果。 随着更多新药上市，长期未满足的巨大临床需求将促进AD诊疗市场空间的快速提升；另一方面，迅速增加的早筛、早诊和早治需求也有望推动更多创新诊疗产品上市，从而形成AD诊疗市场双螺旋上升的趋势。 仑卡奈单抗的市场空间有多大？ 2024年1月9日，仑卡奈单抗获得国家药品监督管理局批准在国内上市，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆（轻度AD）。2024年1月10日，卫材（中国）药业有限公司公布仑卡奈单抗国内定价为每瓶2508元(200mg:2ml/瓶)。经测算，我们预计2030年仑卡奈单抗在中国销售额超过39亿元，对应832万接受治疗的患者，以及10%的市占率和10%的渗透率。 投资建议：基于以上分析，重点推荐标的：恒瑞医药、先声药业、绿叶制药、康弘药业、悦康药业。 风险提示：行业监管政策变化的风险；新品研发、注册及认证不及预期的风险；技术颠覆性风险。 目录 一、阿尔茨海默病传统和创新治疗方法5 （一）临床一线AD药物以对症治疗为主5 1、认知症状治疗以胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为主5 2、精神行为症状治疗以非典型抗精神病药为主5 3、中医药治疗采用序贯疗法5 （二）Aβ单抗药物有望延缓AD病理进展6 1、阿杜卡尼单抗（Aducanumab）疗效和安全性问题影响商业化表现8 2、仑卡奈单抗（Lecanemab）2024年1月国内获批上市9 3、多奈单抗（Donanemab）有望2024年上半年在美国获批上市11 二、阿尔茨海默病治疗药物研究趋势13 （一）疾病修饰疗法在研靶点最热门13 1、Aβ靶点在研药物14 2、Tau蛋白靶点在研药物18 3、神经炎症靶点在研药物19 4、突触可塑性靶点在研药物20 5、神经递质靶点在研药物22 （二）国内自研创新药在早期阶段，中药创新药在2/3期阶段22 三、国内Aβ单抗药物市场规模有望超过39亿元25 （一）中国人口老龄化程度加深25 （二）人均医疗支出和占比均有待提升25 （三）中国AD患者人数2035年将超过2200万人26 （四）仑卡奈单抗销售额有望超过39亿元27 四、重点上市公司推荐29 1、恒瑞医药：国产Aβ单抗SHR-1707，已处于Ib期临床29 2、先声药业：SIM0801全球临床研发已处2期阶段30 3、绿叶制药：利斯的明透皮贴剂（2次/W）获批上市31 4、康弘药业：KH110（五加益智颗粒）处于临床Ⅱ期阶段32 5、悦康药业：中药1.1类新药复方银杏叶片进入NDA阶段33 五、结语34 1、生物标志物检测技术多角度支持新药研发34 2、新药研发突破催化诊疗市场空间提升34 六、风险提示35 图表目录 图表1：阿尔茨海默病的序贯疗法6 图表2：Aβ免疫疗法历史回顾7 图表3：Aβ单抗临床获益与β淀粉样蛋白清除度相关7 图表4：Aducanumab两项3期临床研究疗效数据8 图表5：Aducanumab两项3期临床研究安全性数据8 图表6：Aducanumab两项3期临床研究生物标志物数据9 图表7：Lecanemab显著减缓CDR-SB的增加速度10 图表8：Lecanemab显著降低大脑中淀粉样蛋白沉积10 图表9：Donanemab3期临床试验数据11 图表10：3期临床试验数据对比12 图表11：2023年AD药物临床试验阶段13 图表12：2023年AD药物临床试验靶点13 图表13：2023年AD药物III临床试验靶点分布14 图表14：Remternetug降低淀粉样蛋白水平呈剂量依赖性15 图表15：Remternetug试验安全性数据15 图表16：ALZ-801抑制Aβ寡聚体形成的作用机制16 图表17：ALZ-801相较于Tramiprosate的优势16 图表18：ALZ-801相较于Aβ抗体药物的优势16 图表19：Galectin-3在神经退行性疾病中的作用17 图表20：TB006通过阻断Galectin-3抑制Aβ寡聚体形成18 图表21：TB006的1b/2a期临床研究结果18 图表22：TRx0237临床试验进展情况19 图表23：NE3107分子结构和作用机制20 图表24：ANAVEX®2-73临床试验进展情况21 图表25：AXS-05作用机制22 图表26：阿尔茨海默病生物创新药进展23 图表27：阿尔茨海默病化学创新药进展23 图表28：阿尔茨海默病中药创新药进展24 图表29：全国出生人口数及出生率25 图表30：全国老年人口数及占总人口比重25 图表31：中美日65岁及以上人口数及占总人口比重26 图表32：中美日人均医疗支出及医疗支出占GDP比重26 图表33：中国AD患者人数测算27 图表34：仑卡奈单抗中国市场规模测算28 图表35：SHR-1707的Ib期临床研究设计29 图表36：Varoglutamstat作用靶点30 图表37：先声药业中枢神经药物管线31 图表38：绿叶制药中枢神经药物管线31 图表39：康弘药业中枢神经药物管线32 图表40：悦康药业中药创新药管线33 一、阿尔茨海默病传统和创新治疗方法 （一）临床一线AD药物以对症治疗为主 阿尔茨海默病的临床一线治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类对症治疗药物，通过改善脑内神经递质的功能，帮助患者改善记忆减退症状和其他认知变化，但无法阻止或延缓神经细胞的衰退和死亡，阿尔茨海默病仍会持续进展。 根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》推荐意见： 1、认知症状治疗以胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为主 （1）胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）：ChEIs对轻中度AD痴呆认知、功能、总体有效，用于重度AD痴呆仍可获益。多奈哌齐10mg/d可产生最佳维持效果，认知获益突出，安全性好。卡巴拉丁9.5mg/d贴剂可产生最佳维持效果，认知和总体获益与12mg/d胶囊相当，安全性优于胶囊。加兰他敏24mg/d可产生最佳维持效果，总体获益明显，安全性好。 （2）谷氨酸受体拮抗剂：美金刚20mg/d对中重度AD痴呆的认知和总体有轻微疗效。美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗中重度AD痴呆认知、总体和行为有协同效应。 2、精神行为症状治疗以非典型抗精神病药为主 非典型抗精神病药：非典型抗精神病药可缓解AD引起的精神和行为症状，但都有加重认知损害等风险。奥氮平缓解AD精神和行为症状较利培酮和喹硫平突出。 3、中医药治疗采用序贯疗法 中医药治疗AD痴呆可根据临床分期，通过辨证施治进行个体化治疗。清宫寿桃丸对前驱期AD认知有益，银杏叶提取物EGb761对早中期AD痴呆认知、行为和功能有轻微疗效。序贯疗法加常规西药对AD痴呆认知和行为有协同效益。 图表1：阿尔茨海默病的序贯疗法 病期 早期 中期 晚期 症状特征 记忆减退 认知 精神 行为 意识和机能衰退 证候演变 肾虚 痰蒙 血瘀 火扰 毒盛正脱 补肾法化痰法活血法泻火法解毒固脱法多奈哌齐美金刚 资料来源：《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》，太平洋证券整理 根据《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》推荐意见： （1）胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可在早期延缓AD源性MCI向AD的进展，但其长期的效果仍需更多的大样本临床试验进行研究。 （2）针对Aβ的单克隆抗体（如Aducanumab）的疾病修饰疗法（DMT）很可能成为AD源性MCI的有效治疗方法。 （3）重塑肠道菌群平衡药物（如甘露特钠），能降低外周相关氨基酸酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善认知功能，对AD源性MCI可能具有改善作用。 （4）银杏叶提取物EGb761改善AD的认知功能，但在AD源性MCI的作用仍需大样本临床试验进行研究。 （二）Aβ单抗药物有望延缓AD病理进展 近三十几年来，AD药物研发的焦点已逐渐转向了其病理生物标志物β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。 近三年已有两款Aβ单克隆抗体药物阿杜卡尼单抗（Aducanumab）和仑卡奈单抗 （Lecanemab）获得美国FDA批准上市，用于前驱期AD和轻度AD患者的治疗。第三款Aβ单克隆抗体药物多奈单抗（Donanemab）今年也有望获得FDA批准上市。 这几款药物在清除AD患者大脑中β淀粉样蛋白沉积方面都表现出了良好的效果。 图表2：Aβ免疫疗法历史回顾 资料来源：《AcceleratingAlzheimer'stherapeuticdevelopment：Thepastandfutureofclinicaltrials》，太平洋证券整理 图表3：Aβ单抗临床获益与β淀粉样蛋白清除度相关 资料来源：《AcceleratingAlzheimer'stherapeuticdevelopment：Thepastandfutureofclinicaltrials》，太平洋证券整理 1、阿杜卡尼单抗（Aducanumab）疗效和安全性问题影响商业化表现 2021年3月13日，渤健（Biogen）在第15届阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病国际会议上公布了Aducanumab治疗早期AD的两项3期临床试验的疗效数据和安全性数据。两项3期临床试验EMERGE和ENGAGE在减缓认知能力下降方面的疗效研究结果并不一致。EMERGE和ENGAGE研究中Aducanumab所有剂量组和安慰剂组总不良反应发生率分别为90.7%和86.9%，其中Aducanumab组ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像学异常水肿）发生率为30.4%，安慰剂组为2.7%。 图表4：Aducanumab两项3期临床研究疗效数据图表5：Aducanumab两项3期临床研究安全性数据