2024年中盘点：攻克难以成药靶点

ForPersonalUseOnly 攻克难以成药靶点 2024年上半年盘点 药明康德内容团队出品 2024年6月 目录： 2024年攻克难以成药靶点亮点总结–第1页 2024年攻克难以成药靶点领域新药获批及研发趋势-第2–7页 2024年攻克难以成药靶点领域投融资趋势-第8–9页 2024上半年获早期投融资的难以成药领域新锐列表–第10页 2024上半年获早期投融资的难以成药领域新锐简介–第11–21页药明康德内容团队微信矩阵介绍–第22页 ForPersonalUseOnly 前言 针对难以成药靶点的药物开发虽具挑战，但也充满机遇。近年来，科学进步和技术创新大大拓展了可成药的靶点边界，有望为广泛难治性疾病带来突破性疗法。这份深度报告将与行业同道共同回顾2024上半年产业在解决难以成药方面的研发和投融资进展，并展望这一领域的发展趋势。 报告关注范围涵盖明确针对难以成药靶点（包括既往被视为难以成药、近年已有突破但仍产业仍在进一步开发的靶点）的疗法，或使用共价/别构机制、蛋白降解、蛋白稳定等创新技术研发的疗法，这些技术也有助于拓展其他靶点的成药性。 亮点总结 2024上半年1款基于共价机制结合靶点的创新药在中国首次获批上市， 2024下半年还有3款KRAS抑制剂有望在中国实现全球首批。 全球大型药企在研管线储备丰富，近20款靶向KRAS或采用蛋白降解/共价/别构技术开发的疗法已处于临床3期研发阶段；多样化的技术正在解决更多靶点的成药性，如p53、Helio、WRN、SHP2等靶点。 2024上半年共19家致力于解决难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得共约10.7亿美元的早期投融资，高于去年同期。除了共价、别构机制之外，受关注的技术方向还包括大环类药物、调节蛋白-蛋白相互作用的疗法、蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）等新兴策略；多家新锐基于人工智能/机器学习技术平台加速疗法研发。尤其值得关注的是，蛋白设计先驱DavidBaker教授联合创立的Vilya宣布A轮融资金额从2022年的5000美元扩展至7100万美元，Vilya基于人工智能平台从头设计大环分子，专注于既往难以成药的靶点。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。本报告数据来源截至2024年6月末，根据公司新闻稿等公开信息整理和分析。 1 ForPersonalUseOnly 药物 公司 作用机制 首次批准时的首批日期及 适应症审批机构 近3年全球获批共价或别构机制新药 瑞必达（瑞齐替尼） 倍而达药业 EGFR不可逆共价抑制剂 晚期或转移性NSCLC 2024/5/15中国NMPA 地达西尼 京新药业 GABAA受体别构激动剂 失眠障碍 2023/11/28中国NMPA Zurzuvae（zuranolone） SageTherapeutics渤健 GABAA受体正向别构调节剂 产后抑郁症 2023/8/4美国FDA Litfulo（ritlecitinib） 辉瑞 JAK3/TEC共价双激酶抑制剂 严重斑秃 2023/6/23美国FDA SARS-CoV-2 先诺欣（先诺特韦/ 先声药业 3CL蛋白酶共价 轻中度 2023/1/28 利托那韦） 抑制剂；HIV蛋 COVID-19 中国NMPA 白酶抑制剂 Krazati（adagrasib） Mirati KRASG12C共价抑制剂 局部晚期或转移性NSCLC 2022/12/12美国FDA Lytgobi（futibatinib） TaihoOncology 选择性不可逆FGFR1/2/3/4共价抑制剂 肝内胆管癌 2022/9/30美国FDA Sotyktu（deucravacitinib） 百时美施贵宝 选择性TYK2别构抑制剂 中重度斑块状银屑病 2022/9/9美国FDA Camzyos（mavacamten） 百时美施贵宝 心肌肌球蛋白别构抑制剂 阻塞性肥厚型心肌病 2022/4/28美国FDA Ztalmy（ganaxolone） MarinusPharmaceuticals GABAA受体正向别构调节剂 CDLK5缺乏症相关癫痫 2022/3/18美国FDA Pyrukynd（mitapivat） AgiosPharmaceuticals 丙酮酸激酶别构激活剂 丙酮酸激酶缺乏导致的溶血性贫血 2022/02/17美国FDA 注：数据来源为全球监管机构公开信息，以全球首次批准计，数据截至2024年6月 30日。 2024上半年，一款EGFR共价抑制剂瑞必达（瑞齐替尼）获得中国国家药监局（NMPA）批准用于EGFRT790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的后线治疗。 2 ForPersonalUseOnly 大型药企已对难以成药靶点及相关技术进行深入布局 1 1 1期2期3期注册共价剂别构剂蛋白降解疗法其他/未公布 2 2 4 10 2 4 5 2 6 针对难以成药靶点或采用相关技术开发，20家大型药企管线分布 注：数据来源为各药企公开信息，截至2024年6月。20家大型药企参考行业媒体 FiercePharma2024年4月榜单。部分疗法已有适应症获批，但仍在推进更多适应症 /地区的研究与监管申请：包括4款临床3期共价剂、1款注册阶段共价剂；1款临床 3期别构剂。 针对难以成药靶点或基于相关技术，全球大型药企已布局近40款临床在研疗法。近一半已处于后期研发阶段或正在拓展适应症。 其中13款3期在研疗法既往尚未在全球任何地区获批，有望破局多个靶点的治疗现状，包括2款KRAS抑制剂、1款TYK2抑制剂、4款雌激素 /雄激素受体降解剂、1款针对癌症相关蛋白Ikaros/Aiolos的CereblonE3连接酶调节剂（CELMoD，分子胶类），此外也包括针对BKT、EGFR、HER2等经典靶点的共价抑制剂。 从早期临床管线来看，多样化的技术正在解决更多靶点的成药性。比如，迈入1期临床的有，阿斯利康针对知名癌症相关靶点p53的T细胞受体 （TCR）-T细胞疗法，百时美施贵宝基于CELMoD技术开发的Helios降解疗法，以及针对WRN、SHP2等靶点的在研疗法。 针对难以成药靶点或基于相关技术开发的疗法，治疗方向高度集中在癌症领域，其次为自身免疫性疾病、中枢神经系统（CNS）疾病、罕见病。 3 ForPersonalUseOnly 公司 在研疗法 靶点/机制 拟治疗疾病 在研最高阶段 针对难以成药靶点或基于相关技术，大型药企管线一览 阿斯利康 NT-112 TCR-T细胞疗法，靶向KRASG12D 实体瘤 1期 阿斯利康 NT-175 TCR-T细胞疗法，靶向TP53R175H 实体瘤 1期 阿斯利康 Camizestrant 雌激素受体降解剂 乳腺癌 3期 阿斯利康 Calquence（acalabrutinib） BTK共价抑制剂 一线治疗多种淋3期巴瘤或慢性淋巴（已在多地获批后细胞白血病线治疗） 艾伯维 ABBV-101 BTK降解剂 B细胞恶性肿瘤 1期 安进 Fipaxalparant 阻断溶血磷脂酸受体1（LPAR1）的别构抑制剂 系统性硬化症、特发性肺纤维化 2期 安进 Lumakras（sotorasib） KRASG12C共价抑制剂 NSCLC、结直肠癌 3期（已获美国FDA 批准二线治疗 NSCLC） 百时美施贵宝 Sotyktu（deucravacitinib） TYK2别构抑制剂 干燥综合症、银3期屑病关节炎、系（已在多地获批治统性红斑狼疮疗斑块状银屑病） 百时美施贵宝 CK1αDegrader CK1α降解剂 血液肿瘤 1期 百时美施贵宝 Golcadomide CELMoD，降解转录因子Ikaros/Aiolos 大B细胞淋巴瘤 3期 百时美施贵宝 HeliosCELMoD CELMoD，降解Helios 实体瘤 1期 百时美施贵宝 Krazati（adagrasib） KRASG12C共价抑制剂 NSCLC一线治疗、结直肠癌二线治疗 3期 （已获美国FDA批准后线治疗NSCLC） 4 ForPersonalUseOnly 百时美施贵宝 MRTX1133 KRASG12D抑制剂 实体瘤 1期 勃林格殷格翰 Zongertinib（BI1810631） HER2共价抑制剂 NSCLC 3期 勃林格殷格翰 KRASmulti-inhibitor KRAS泛抑制剂 未公布 1期 辉瑞 PF-07284892 SHP2别构抑制剂 实体瘤 1期 辉瑞 Vepdegestrant（ARV-471） 雌激素受体PROTAC蛋白降解剂 乳腺癌 3期 辉瑞 Litfulo（ritlecitinib） JAK3/TEC双重共价抑制剂 白癜风 3期（已获美国FDA 批准治疗斑秃） 礼来 Mevidalen（LY3154207） 多巴胺受体D1别构调节剂 症状性路易体痴呆 2期 礼来 Imlunestrant（LY3484356） 雌激素受体降解剂 乳腺癌 3期 礼来 Olomorasib（LY3537982） KRASG12C共价抑制剂 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌 2期 罗氏 Alogabat（RG7816） GABAAα5受体别构调节剂 自闭症谱系障碍（ASD） 2期 罗氏 Migoprotafib（RG6433） SHP2别构抑制剂 实体瘤 1期 罗氏 Giredestrant（RG6171） 雌激素受体降解剂 乳腺癌 3期 罗氏 RG6537 雄激素受体降解剂 转移性去势抵抗性前列腺癌 1期 罗氏 Divarasib（RG6330） KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 3期 罗氏 RG6457 WRN共价抑制剂 实体瘤 1期 诺华 TNO155 SHP2别构抑制剂 实体瘤 2期 诺华 Opnurasib（JDQ443） KRASG12C共价抑制剂 NSCLC 3期 诺华 Remibrutinib（LOU064） BTK共价抑制剂 荨麻疹 3期 5 ForPersonalUseOnly 强生 JNJ-1813 mGlu2别构调节剂 癫痫 2期 强生 JNJ-4681 BTK共价抑制剂 血液肿瘤 1期 强生 Rybrevant（lazertinib） EGFR共价抑制剂 联合amivantamab治疗NSCLC 美国FDA、EMA监管审评中 强生/艾伯维 Imbruvica（ibrutinib） BTK共价抑制剂 联合正在寻求美国FDAvenetoclax一审批线治疗慢性淋巴（单药或其他组合细胞白血病疗法已在全球多地 获批） 赛诺菲 SAR444656（KT474） IRAK4蛋白降解剂 化脓性汗腺炎、特应性皮炎 2期 赛诺菲 Rilzabrutinib BTK共价抑制剂 免疫性血小板减少症 3期 赛诺菲 Tolebrutinib BTK共价抑制剂 多发性硬化 3期 武田 TAK-653 AMPA受体别构调节剂 抑郁症 2期 武田 Zasocitinib（TAK-279） TYK2别构抑制剂 银屑病 3期 注：按公司首字母排序 6 ForPersonalUseOnly 2024下半年3款KRAS靶向疗法有望获批 氟泽雷塞（fulzerasib，GFH925，IBI-351） 劲方医药/信达生物 晚期NSCLC，二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2023年11月获中国NMPA受理；纳入优先审评程序 格舒瑞昔（garsorasib，D-1553） 益方生物/正大天晴 局部晚期或转移性NSCLC，二线及以后治疗 KRASG12C共价不可逆抑制剂 2023年12月获中国NMPA受理；纳入优先审评程序 戈来雷塞（glecirasib，JAB-21822） 加科