蛋白质降解剂行业深度研究
全新作用机制，蛋白质降解剂具有革命性潜力
蛋白质降解剂通过诱导E3酶与目标蛋白发生邻近，进而引发目标蛋白被降解，属于“事件驱动”模式，与传统小分子抑制剂的“占位驱动”模式相比，具有以下优势：
- 靶向蛋白范围更广，可靶向缺乏疏水口袋的蛋白质和脚手架蛋白。
- 长期使用不易发生耐药，有望成为抑制剂耐药患者的可选治疗方案。
蛋白质降解剂同时兼具传统小分子抑制剂和大分子药物的优势，有望成为未来小分子药物研发的主要形式。
蛋白降解剂核心应用场景：小分子抑制剂耐药+传统抑制剂难成药靶点
- 小分子抑制剂耐药： 蛋白降解剂可基于针对特定靶点的小分子抑制剂进行设计，不同的作用机制、相对低的亲和力要求使得其可能对发生了耐药突变的患者仍然有效。例如，百济神州的BTK PROTAC BGB-16673在BTK抑制剂耐药的患者中依然有效。
- 传统抑制剂难成药靶点： 许多靶点蛋白由于功能界面平坦且缺乏用于配体相互作用的明确口袋，抑制剂开发难度大，蛋白降解剂有望靶向这些“不可成药”靶点。例如，Arvinas曾报告过一款靶向KRAS G12D的PROTAC，体外研究显示其对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的20倍。
蛋白质降解领域重磅交易频现
自2019年起蛋白降解领域每年都会达成多项交易，例如：
- 辉瑞以24亿美元引进Arvinas的ARV-471。
- 赛诺菲以超过20亿美元引进Kymera的KT-474。
- Nurix与赛诺菲、吉利德、辉瑞等达成合作。
这些交易表明跨国药企对蛋白降解领域的关注度和布局力度不断加大。
PROTAC与分子胶领跑蛋白降解剂研发
- PROTAC： 是一种高度模块化的药物范式，仅需替换不同的配体分子便能获得针对不同靶点的PROTAC，是一种高度模块化的技术平台。Arvinas的ARV-471是全球首个涉及PROTAC药物的III期临床，有望完成概念性验证。
- 分子胶水： 是一类可以诱导目标蛋白发生相互作用的小分子实体，代表药物包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。分子胶水分子量小，成药性更好，但从头设计分子胶水的难度较大，目前分子胶水药物的靶点集中在IKZF1/3上。
人工智能（AI）赋能分子胶水和PROTAC研发
AI可以用于对三元复合物的结构进行预测，进而加快PROTAC先导化合物的研发。例如，英矽智能与Arvinas达成合作协议，将基于英矽智能的人工平台来针对现有靶点和新靶点设计新的PROTAC分子。
蛋白降解剂以肿瘤和自免做为切入点，多靶点全面布局
- 肿瘤： PROTAC主要围绕肿瘤进行布局，靶点呈现多样化趋势，包括ER、AR、BTK、BRD4/9、IRAK4等。
- 自免： 随着PROTAC的临床疗效逐渐获得验证，PROTAC的靶点也随之不断拓展，适应症也呈现出以肿瘤为核心，向自免领域拓展的趋势。例如，Kymera的KT-474正在开展治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎的II期临床。
ARV-471治疗ER+乳腺癌开启III期临床，PROTAC概念验证迎来重要时刻
Arvinas的ARV-471是靶向ERα的PROTAC，正开展针对2L ER+乳腺癌患者的III期临床，这是全球首个涉及PROTAC药物的III期临床，Arvinas预计于2024下半年完成III期临床的入组并读出III期临床的顶线数据，这将成为PROTAC这一技术平台完成临床验证的关键里程碑节点。
ARV-766在LBD突变去势抵抗性前列腺癌患者中展现潜力
Arvinas的ARV-766是靶向AR的PROTAC，对携带LBD突变的患者显示出良好疗效，将优先启动III期临床。
分子胶水靶点范围正逐步拓展
- IKZF1/3： 是分子胶研发的热门靶点，多款靶向IKZF1和IKZF3的分子胶水在早期临床中显示出对末线多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤具有较大的应用潜力。
- GSPT1： 正成为分子胶水下一个热门研发靶点，例如BMS开发的靶向GSTP1的分子胶水CC-90009正处于II期临床。
海外重点标的
- Arvinas： 全球PROTAC药物研发的先行者，ERα和AR PROTAC进度全球领先。
- Kymera： 差异化布局自免领域，与赛诺菲达成战略合作。
- Nurix： 重点关注血液瘤领域产品数据，早期管线包含抗体降解剂偶联物。
- BMS： 大型MNC，全球分子胶水领域的领军者。
国内重点标的
- 百济神州： BTK PROTAC具备BIC潜力，致力于填补BTK抑制剂耐药未满足需求。
- 恒瑞医药： 国内创新药龙头企业，靶点布局采取fast-follow策略。
- 海思科： 差异化布局EGFR、AR-V7等靶点。
- 诺诚健华： 聚焦于血液瘤领域。
- 海创药业： 布局AR、ER PROTAC。
- 开拓药业： 开发外用型PROTAC，治疗雄激素性脱发、痤疮等。
- 晶泰科技： AI平台助力PROTAC研发。
投资建议
建议关注拥有差异化产品布局的企业：百济神州、恒瑞医药、海思科、诺诚健华、海创药业等。
风险提示
- 新药研发失败的风险。
- 行业竞争加剧的风险。
- 其他药物范式取得重大进步的风险。
- 发生专利纠纷的风险。
