医药健康行业研究：靶向蛋白降解：有望弥补抑制剂耐药和难成药靶点未满足需求

3 医药健康行业研究 靶向蛋白降解：有望弥补抑制剂耐药和难成药靶点未满足需求 投资建议： 蛋白质降解剂有望弥补传统小分子不足。传统小分子抑制剂主要采用“占位驱动”的作用模式，导致其：1.难以靶向缺乏疏水口袋的蛋白质；2.无法破坏脚手架蛋白的功能；3.长期使用易发生耐药，相比之下，蛋白质降解剂采取独特的“事件驱动”模式，可直接诱导目标蛋白降解，之后降解剂可不断循环利用，而无需与某个目标蛋白保持长时间地结合。独特的作用机制使降解剂具备一系列优势，与抑制剂相比，降解剂理论上可作用的蛋白范围更广，并且由于机制不同降解剂有望成为临床上抑制剂耐药患者的可选治疗方案。综上所述，我们认为蛋白降解剂未来两大核心应用场景为现有小分子抑制剂耐药人群+靶向现有小分子抑制剂难靶向的靶点，同时在肿瘤治疗领域，蛋白降解剂也有望通过与其他药物联用进军1L治疗。 蛋白降解剂进度较快的技术路线为PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）和分子胶水，其中PROTAC更有希望成为下一个具备通用性的药物研发技术平台，而分子胶水在药代动力学方面更有优势。已获FDA批准的沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）等均属于分子胶水，与PROTAC相比，分子胶水分子量小，因此往往具备更好的生物利用度，但是从头设计分子胶水的难度较大，导致目前分子胶水药物的靶点集中在IKZF1/3（IKAROS家族锌指转录因子1/3）上。而PROTAC在构造上与ADC药物有一定的相似之处，包含靶向目标蛋白的配体、连接子和靶向E3酶的功能模块三个部分，理论上仅需替换不同的配体分子便能获得针对不同靶点的PROTAC，是一种高度模块化的技术平台。 下半年PROTAC药物迎来关键里程碑，受此催化，预计跨国药企对与国内拥有相关管线布局的企业达成相关合作的意愿或将加大。（1）蛋白降解领域近期将迎来重要催化剂：ARV-471是Arvinas研发的靶向ER（雌激素受体）的PROTAC，正开展针对2LER+乳腺癌患者的III期临床，这是全球首个涉及PROTAC药物的III期临床，PROTAC这一具备通用性的技术平台有望借此完成概念性验证，同时Kymera研发的全球首创靶向IRAK4的PROTAC正在开展治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎的II期临床，预计于2025年上半年读出II期顶线数据，若数据积极将有望进一步拓宽蛋白降解剂的适应症布局。（2）近年来，多家跨国MNC既往都曾通过收购、合作授权（BD）的方式引进蛋白降解相关药物，例如辉瑞以6.5亿美元首付款+股权投资3.5亿美元+最高14亿美元里程碑付款自Arvinas引进ARV-471，赛诺菲以1.5亿美元的预付款+最高超过20亿美元的里程碑付款+特许权使用费自Kymera引进KT-474，礼来以3500万美元+最高超过16亿美元的潜在里程碑付款+高个位数至低双位数的销售分成的对价与专注于蛋白质降解药物研发的企业Lycia达成相关合作。还有诸如诺华、BMS、阿斯利康等跨国药企也都曾通过收购或合作授权（BD）的方式在蛋白降解剂领域进行布局。（3）多个国内企业已有相关产品进入临床阶段，其中百济神州前瞻布局BTKPROTAC,目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的II期临床，其治疗经治B细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为4）的ORR为57%，其中CLL/SLL亚组的ORR达到72%，且该药对于BTK抑制剂耐药的患者依然有效，显示出良好的应用潜力。恒瑞医药同样在蛋白降解领域进行了布局，公司主要采取fast-follow的策略，整体布局与PROTAC龙头Arvinas类似，主要包括针对ER和AR的PROATC药物。海思科则选择差异化布局ARV7、EGFR等对于蛋白降解剂而言竞争格局相对温和的靶点。诺诚健华则通过布局靶向IKZF1/3的分子胶ICP-490进一步丰富公司在血液瘤领域的产品布局。 相关标的 建议关注拥有差异化产品布局的企业。 风险提示 新药研发失败的风险；行业竞争加剧；其他药物范式取得重大进步的风险，发生专利纠纷的风险。 内容目录 全新作用机制，蛋白质降解剂具有革命性潜力5 蛋白质降解剂颠覆传统药物占位驱动的作用模式5 蛋白降解剂核心应用场景：小分子抑制剂耐药+传统抑制剂难成药靶点6 蛋白质降解领域重磅交易频现7 PROTAC与分子胶领跑蛋白降解剂研发9 人工智能（AI）赋能分子胶水和PROTAC研发10 蛋白降解剂以肿瘤和自免做为切入点，多靶点全面布局11 ARV-471治疗ER+乳腺癌开启III期临床，PROTAC概念验证迎来重要时刻13 ARV-766在LBD突变去势抵抗性前列腺癌患者中展现潜力16 蛋白质降解剂进军自免领域20 分子胶水靶点范围正逐步拓展24 海外重点标的27 Arvinas：全球PROTAC药物研发的先行者，ERα和ARPROTAC进度全球领先27 Kymera：差异化布局自免领域，与赛诺菲达成战略合作28 Nurix：重点关注血液瘤领域产品数据，早期管线包含抗体降解剂偶联物29 BMS：大型MNC，全球分子胶水领域的领军者31 国内重点标的33 百济神州：BTKPROTAC具备BIC潜力，致力于填补BTK抑制剂耐药未满足需求33 恒瑞医药：国内创新药龙头企业，靶点布局采取fast-follow策略34 海思科：差异化布局EGFR、AR-V7等靶点34 诺诚健华：聚焦于血液瘤领域35 海创药业：布局AR、ERPROTAC35 开拓药业：开发外用型PROTAC，治疗雄激素性脱发、痤疮等36 晶泰科技：AI平台助力PROTAC研发37 投资建议38 附录38 挑战与机遇并存，PROTAC及分子胶仍有升级空间38 风险提示46 图表目录 图表1：蛋白降解剂具备独特的作用机制5 图表2：PROTAC兼具小分子及生物药的优势6 图表3：BTKPROTAC在BTK抑制剂耐药患者中仍然有效6 图表4：体外实验证实KRASG12DPROTAC其对于肿瘤细胞的抑制活性是抑制剂的20倍7 图表5：动物实验证实PROTAC可实现tau蛋白的降解7 图表6：2019年以来蛋白降解领域重磅交易频现8 图表7：PROTAC是一种高度模块化的技术平台9 图表8：分子胶水可诱导不同目标蛋白发生相互作用9 图表9：分子胶水与PROTAC各有优劣10 图表10：人工智能（AI）在蛋白降解剂研发中应用潜力大11 图表11：处于临床阶段的PROTAC药物靶点、适应症不断拓展（截至2024年8月6日）12 图表12：美国2024年乳腺癌新发人数约31万13 图表13：中国2022年乳腺癌新发人数约35万13 图表14：内分泌治疗、CDK4/6抑制剂为HR+乳腺癌的标准护理方案13 图表15：ARV-471单药治疗经治乳腺癌患者II期临床数据与主要竞争对手非头对头比较疗效占优14 图表16：ARV-471联合palbociclib在CDK4/6经治患者中展现出BIC潜力15 图表17：Arvinas致力于推动ARV-471覆盖ER+乳腺癌全人群16 图表18：ER+乳腺癌市场空间大16 图表19：前列腺癌发病人数呈现上涨趋势17 图表20：mCRPC可选后线治疗方案较为有限18 图表21：ARV-766致力于覆盖更多不同基因型的患者19 图表22：ARV-766在LBD突变患者中具有应用潜力19 图表23：去势抵抗性前列腺癌潜在市场规模大20 图表24：全球特应性皮炎患者数量不断增加20 图表25：中国按程度划分的发病率、患者数量（百万）20 图表26：靶向药主要应用于中重度特应性皮炎患者21 图表27：KT-474治疗特应性皮炎展现出差异化优势22 图表28：KT-474需要2周时间才能使健康受试者皮肤中的IRAK4水平下降至最低点22 图表29：2023年度普利尤单抗销售额达到116亿美元23 图表30：化脓性汗腺炎可选疗法较少23 图表31：早期临床数据显示KT-474与阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎患者疗效接近24 图表32：2028年全球化脓性汗腺炎治疗药物的市场规模有望达到8.7亿美元24 图表33：多款靶向IKZF1和IKZF3的分子胶水在末线血液瘤中展现初步活性25 图表34：临床阶段分子胶水靶点主要集中于IKZF1/3和GSTP1（截至2024年8月6日）26 图表35：来那度胺峰值销售额达到128亿美元27 图表36：Arvinas达成PROTAC领域多个全球首次成就27 图表37：Arvinas在研管线丰富28 图表38：Kymera拥有一体化蛋白降解剂研发平台Pegasus29 图表39：Kymera在自免领域布局广泛29 图表40：公司拥有完善的一体化药物研发技术能力30 图表41：Nurix核心管线为BTK降解剂31 图表42：BMS蛋白质降解剂研发策略32 图表43：BMS处于临床阶段的蛋白降解剂类核心管线33 图表44：BTKPROTAC有望覆盖BTK抑制剂耐药患者33 图表45：百济神州BTK降解剂已启动II期临床34 图表46：恒瑞医药在靶向蛋白降解药物靶点的选择上采取fast-follow策略34 图表47：海思科致力于为现有抑制剂耐药患者提供新选择35 图表48：诺诚健华ICP-490已在国内启动I期临床35 图表49：海创药业布局AR、ERPROTAC（截至2024年10月14）36 图表50：开拓药业差异化布局AR-PROTAC37 图表51：公司AI模型具备良好的三元复合物构建能力37 图表52：公司可借助AI辅助筛选linker37 图表53：不同E3酶的分布具有组织特异性39 图表54：E3酶配体正不断拓展40 图表55：开发共价E3酶配体是PROTAC潜在的升级方向41 图表56：LYTAC是一种基于溶酶体途径的蛋白降解剂42 图表57：PEG链是PROTAC研发中常用的柔性linker43 图表58：抗体-PROTAC偶联物示意图44 图表59：光控PROTAC可赋予PROTAC时间、空间选择性45 全新作用机制，蛋白质降解剂具有革命性潜力 蛋白质降解剂颠覆传统药物占位驱动的作用模式 传统的小分子以及抗体等主要是通过长时间与特定蛋白质特异性结合进而抑制其活性来发挥作用，这种作用机制被称为“占位驱动（occupancy-driven）”。 相比之下，蛋白质降解剂具备完全不同的作用模式，蛋白质降解剂可以诱导E3酶（或其他可引发目的蛋白降解的酶）与目标蛋白在空间上发生邻近，进而引发目标蛋白被降解这一事件，属于“事件驱动(eventdriven)”。 不同的作用模式使得蛋白质降解剂具备所需剂量低、可靶向难以成药靶点、有望克服小分子耐药等优势： 占位驱动模式要求药物剂量必须足够使细胞内的靶点蛋白被饱和，而事件驱动模式下药物并不需要长时间与目标蛋白结合，可循环使用，理论上所需剂量更低。 占位驱动模式要求药物与目标蛋白具有较强的亲和力，大部分靶点蛋白由于缺乏疏水口袋或者明确的活性中心导致相应的小分子抑制剂开发困难，实际上，大约85%已知的疾病蛋白被认为是传统小分子药物难以靶向的。事件驱动模式对配体与目标蛋白间亲和力的要求相对较低，因此被视为具备靶向难以成药靶点的潜力。 占位驱动模式无法抑制脚手架蛋白的功能，事件驱动可以很好地弥补这一缺陷。 传统小分子易发生突变耐药，靶向蛋白基于不同的作用模式有望为小分子耐药的患者提供新的治疗选择。 图表1：蛋白降解剂具备独特的作用机制 来源：CurrOpinChemBiol.2019Jun;50:111-119，国金证券研究所 蛋白降解剂同时兼具传统小分子抑制剂和大分子药物的优势。与小分子抑制剂相比，蛋白降解可以用来靶向不可成药蛋白并破坏脚手架蛋白的功能，与抗体和抗体药物偶联物（ADC）相比，蛋白质降解剂具备可以开发口服制剂，靶向细胞内靶点的优势，与小核酸药物相比，蛋白质降解剂组织渗透性，与基因编辑药物相比，蛋白降解剂没有引发基因组改变的风险。 图表2：PROTAC兼具小分子及生物药的优势 小分子