ADC药物全景图系列（一）：新技术平台崭露头角，乳腺癌治疗迎来突破

ADC药物全景图系列（一）—新技术平台崭露头角，乳腺癌治疗迎来突破证券研究报告2024年06月13日证券分析师请务必阅读正文后免责条款医药行业强大于市（维持）叶寅投资咨询资格编号:S1060514100001 邮箱：YEYIN757@PINGAN.COM.CN何敏秀投资咨询资格编号:S1060524030001 邮箱：HEMINXIU894@PINGAN.COM.CN 投资要点1截至2023年底全球已有15款ADC获批上市，2023年已上市ADC药物全球销售额合计超过100亿美元，两款HER2ADC规模超过20亿美元：①第一三共和AZ联合研发的重磅HER2ADC德曲妥珠单抗（Enhertu），2019年12月在美获批HER2阳性乳腺癌，2022年8月在美获批HER2低表达乳腺癌，适应症的突破推动产品高速放量，2022年Enhertu全球销售额12亿美元，2023年反超恩美曲妥珠单抗，达24.56亿美元；②罗氏开发的恩美曲妥珠单抗，2022年全球销售额达21.83亿美元，2023年在Enhertu的竞争下，销售略有下滑达21.26亿美元。此外吉利德旗下Trop2ADC戈沙妥珠单抗（Trodelvy）和安斯泰莱&Seagen合作开发Nectin4ADC维迪西妥单抗（Padcev）2023年全球销售额均突破10亿美元，2023年2月Trodelvy在美新增获批HR+/HER2-BC，2023年4月Padcev在美新增获批联合K药一线治疗UC，新适应症开拓对应带动产品销售增长。截至2024年6月全球已有1000+ADC管线在研，超过60%处于临床前阶段，5款处于上市申请阶段：分别为第一三共/MSD合作开发的patritumabderuxtecan（HER3ADC）、第一三共/AZ合作开发的德达博妥单抗（Trop2ADC）、科伦博泰博度曲妥珠单抗（HER2ADC）、科伦博泰芦康沙妥珠单抗（Trop2ADC）和Medac&Byondis合作研发的Trastuzumabduocarmazin（HER2ADC）。第三代ADC代表药物Enhertu全方位布局乳腺癌适应症，奠定HER2ADC王者地位。AZ/第一三共联合开发的HER2ADC重磅产品Enhertu（DS-8201）从ADC结构优化设计、临床试验开发节奏、后续在研方案布局等为后来者作出表率：（1）从ADC结构优化上，不同于T-DM1的不可裂解连接子，Enhertu首次应用四肽连接子，PKPD数据表现为优异的循环稳定性且清除率低，此外通过定点偶联技术，Enhertu的DAR值为8，是T-DM1的2倍以上（DAR=3.5）；在毒素payload上，Enhertu选择DNA损伤剂Dxd，不同于T-DM1的微管蛋白抑制剂，DNA损伤剂发挥毒素杀伤作用不依赖于细胞分裂周期。（2）从临床开发节奏上：Enhertu从后线起步，逐步向前线布局，2019年12月在美加速获批治疗3L+HER2阳性乳腺癌；与T-DM1头对头直接打败T-DM1获批2LHER阳性乳腺癌；而后进一步探索HER2低表达人群，HER2低表达适应症2022年8月在美获批，2023年7月国内获批，将HER2ADC应用市场从HER2阳性乳腺癌（占乳腺癌~15%）拓展至HR+/HER2-（占乳腺癌达~70%）；（3）后续在研全方位布局乳腺癌：DB-06在往前探索HER2更低表达的患者；DB-09探索联合或部联合K药一线治疗BC（临床3期），DB-05探索辅助治疗HER2阳性BC（临床3期），DB-11探索新辅助治疗高风险HER2阳性早期BC（临床3期）。Enhertu作为乳腺癌ADC产品标杆，全方位的探索不断打破市场规模天花板，乳腺癌适应症国内在研进度靠前的有：科伦博泰博度曲妥珠单抗（HER2ADC）和芦康沙妥珠单抗（TROP2ADC）国内上市申请中，百利天恒BL-M07D1（HER2ADC）临床3期，BioNTech&映恩生物DB-1302（HER2ADC）临床3期，石药集团SYA1501（HER2ADC）临床3期，恒瑞医药SHR-A1811（HER2ADC）临床3期等。ADC治疗预后差异质性强的乳腺癌亚型（三阴性乳腺癌）中推荐级别靠前，Trop2靶点治疗三阴性乳腺癌大有可为。三阴性乳腺癌（TNBC）与其他乳腺癌亚型相比，异质性强、侵袭性强、易复发且预后较差，约占全部乳腺癌15%-20%。对于TNBC患者一线治疗推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后首选ADC治疗（Enhertu和戈沙妥珠单抗）。研究证实Trop2靶点在80%以上转移性TNBC患者高表达，目前科伦博泰SKB264（Trop2ADC）末线治疗TNBC国内已于2023年12月申请上市，一线治疗PD-L1阴性TNBC国内3期中，辅助治疗TNBC海外3期中（MSD主导）；AZ&第一三共DS-1062（Trop2ADC）一线治疗PD-L1阴性TNBC、辅助治疗TNBC、联合度伐利尤单抗一线治疗PD-L1阳性临床3期中；百利天恒EGFR&HER3双抗ADCBL-B01D1末线治疗TNBC国内3期中。 投资要点2投资建议：自2010年全球首款ADC上市以来，ADC药物研发围绕抗体、连接子、毒素不断优化改进，作为兼具“高效与靶向化疗”的魔法子弹，一方面单药治疗突破后线治疗或靶标低表达困境，另一方面与免疫疗法IO联用潜力挑战前线已上市药物的地位。ADC药物创新在研呈现“后来者居上”、“突破0-1后，强者有望恒强”的态势，前者主要源于后来者始终可就抗体、连接子、毒素三部分优化改进，进一步提高疗效和/或降低毒性，后者主要源于产品实现0-1是对公司ADC研发平台、ADC多环节生产工艺等的正反馈验证，在此基础上有望不断产出。因而针对该领域，我们建议关注管线靠前和/或产品、平台获海外Pharma认可的企业：科伦博泰（核心产品Trop2ADC海外已开展9项全球3期，2024年ASCO大会上公告TNBC和NSCLC数据，结果优异；SKB264末线治疗TNBC已于2023年12月国内申请上市）、百利天恒（BL-B01D1双抗ADC国内已启动6项临床3期，海外治疗NSCLC临床1期入组中，海外由合作伙伴BMS主导；BL-M07D1HER2ADC与恩美曲妥珠单抗头对头国内3期中）、恒瑞医药（截至2024年6月，公司已有19款ADC在研，国内在研布局数量位居第二，仅次于杭州多禧生物，公司已有3款（分别为Claudin18.2ADC；Trop2ADC；HER2ADC）临床3期中，3款（分别为CD79bADC；HER3ADC；Nectin4ADC）临床1/2期）等。风险提示：行业政策变动风险；研发进展不及预期风险；竞争加剧风险；产品上市后商业化表现不及预期。 目录CO N T E N T S1：ADC药物精准靶向治疗，抗体、连接子、毒素优化空间大2：Enhertu全面布局乳腺癌适应症，引领HER2 ADC在乳腺癌价值挖掘3：Trop2 ADC治疗三阴性乳腺癌取得突破性进展34：投资建议5：风险提示 1.1 抗体偶联药物（ADC）“魔法子弹”，精准靶向治疗抗体偶联药物（antibody-drugconjugates,ADC）是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成的新型生物治疗药物。抗体偶联药物由抗体、具有一定细胞毒性的药物和连接子三部分组成，是一种利用抗体对特定抗原的精准识别，将药物递送到目标细胞的靶向疗法。抗体和在肿瘤细胞相关抗原结合之后，形成ADC-抗原复合物，进一步被肿瘤细胞内化，在内体、溶酶体中连接子断裂或抗体被消化，释放细胞毒性药物，通过损伤DNA或者抑制微管蛋白的合成促使细胞死亡，产生旁观者效应损伤邻近的肿瘤细胞。与传统的细胞毒性药物相比，ADC具有靶向性强、毒副作用小等优势，精准的将小分子细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而实现肿瘤特异性杀伤效果，减少对正常细胞的毒性损伤，在临床上展现较好的治疗潜力。4资料来源：《ADC药物的抗体组成及其作用靶点研究进展》，平安证券研究所ADC药物的结构示意图及其生物学特性ADC药物体内发挥精准靶向治疗示意图 1.2 选择什么抗体：组织特异性强、抗原稳定性高、抗原高效内化等目前获批ADC药物针对的靶抗原主要是癌细胞过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin5和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展至肿瘤微环境的靶标。5资料来源：医药魔方，平安证券研究所注：图表数据单位为个。全球ADC在研管线前十大靶点分布情况全球ADC在研管线所处临床阶段全球ADC在研管线适应症布局情况 1.3 选择什么连接子：从“可裂解”-“不可裂解”-“更好裂解”第一代ADC药物采用可裂解连接子，稳定性较差且毒性药物易脱落。第一代ADC药物以Mylotarg为代表使用的是酸敏感腙键和GSH敏感二硫键的可裂解连接子，Mylotarg是2000年首款在美获批上市的ADC药物，由于连接子不够稳定，毒性药物较易脱落，加之当时ADC制备技术存在局限，抗体偶联率（Drug-to-AntibodyRatio，DAR）低等因素导致疗效不足，该药物于2010年撤市，改进给药策略后该药于2017年重获市场认可。第二代ADC药物改进连接子设计策略，以不可裂解连接子及可切割连接子为主。第二代不可裂解连接子以2013年获批的恩美曲妥珠单抗为代表，连接子为N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸酯（SMCC），不可裂解的连接子在血液循环和肿瘤细胞内都不会发挥断裂，通常不能发挥旁观者效应且具有较长的半衰期。第三代ADC药物多采用肽连接子，且采用定点偶联技术提高药物抗体比（DAR）的均一性。在第三代ADC药物中肽连接子的应用遍地开花，肽类的连接子可在细胞内溶酶体的酶催化下迅速裂解，肽类连接子相当于一个加固型的“活结”，不会轻易断裂，而是到达预定终点肿瘤组织，进入肿瘤细胞内方发生断裂释放药物。如2019年获批上市的Padecev采用的是缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val-Cit），2020年获批上市的Trodelvy采用的是丙氨酸-丙氨酸二肽连接子（Ala-Ala），上述这类二肽连接子通常与对氨基苄基氨基甲酸酯（PABA）和马来酰亚胺（MC）间隔子结合使用，以获得更好的组织蛋白酶结合能力和更好的血浆稳定性；2019年Enhertu获批上市，甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（MC-GGFG-AM）四肽连接子首次得到应用，研究表明Enhertu具有优异的血液循环稳定性且血液清除率低。除了倾向选择肽连接子上，第三代ADC在偶联策略上采用定点偶联技术，获批的Enhertu、Padcev、Trodelvy均是采用定点偶联技术获得。6资料来源：《Linkers:AnAssurance for Controlled Delivery of Antibody-Drug Conjugate》，平安证券研究所 1.3 选择什么连接子：从“可裂解”-“不可裂解”-“更好裂解”7资料来源：《Linkers:AnAssurance for Controlled Delivery of Antibody-Drug Conjugate》，平安证券研究所ADC连接子分为可裂解和不可裂解两大类可裂解连接子列举ADC连接子 1.4 选择什么毒素：高效、低毒、稳定、克服耐药性等选择何种Payload对于决定ADC药物疗效发挥着关键作用，理想的payload应具有足够的毒性、低免疫原性、高稳定性和可修饰的功能基团。常见的ADCpayload包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，其中微管蛋白抑制剂占临床开发的ADC药物一半以上。ADC药物已经历了三代革新，•第一代ADC药物payload以甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素等传统化疗药物为主，主要缺陷在于对癌细胞毒性不足、缺乏肿瘤选择性、在靶细胞内蓄积率低、疗效甚至不如母体载荷；•第二代ADC药物