医药行业跟踪报告：IO+ADC新时代系列六：PD-1+TROP2 ADC治疗HR+乳腺癌初步数据积极

从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。 近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。Nectin-4 ADC Padcev联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者已获得FDA的完全批准。TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR×HER3 ADC、HER2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等产品也正在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，有望实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。 我们认为： 1）IO+ADC已成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。 2）现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。 3）中国ADC已进入世界第一梯队，将在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。 2024年ASCO年会上，吉利德公布了SG联合K药对比SG单药治疗经治的HR+/HER2-乳腺癌临床II期研究Saci-IO HR+的结果，接受联合治疗的患者PFS及OS呈现延长趋势。在I-SPY2.2研究中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗用于HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗时患者pCR较Dato-DXd单药翻倍。科伦博泰/默沙东也已启动临床III期试验，评估SKB264单药或联合K药对比化疗二线治疗内分泌疗法及CDK4/6i经治HR+/HER2-BC的疗效。 风险提示：临床进度不达预期；临床试验失败。 一、HR+/HER-是乳腺癌中最常见的亚型 根据国际癌症研究机构（IARC）对其全球癌症观察站（GLOBOCAN）的数据分析显示，2022年全年乳腺癌发病人数达到230.9万人次，在所有癌症类型中位居第二，占比11.6%，仅次于肺癌。 乳腺癌是一种激素依赖的肿瘤，可根据肿瘤表面雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）（统称为激素受体HR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况进行分型。乳腺癌的分子分型对于指导临床治疗和判断预后起到重要作用。目前，临床上一般对穿刺或乳腺手术等方法取得的组织标本进行免疫组织化学（IHC）检测，在得到ER、PR、HER2、Ki-67等指标的表达情况后，最终确定合适的治疗方案。 HR+/HER-乳腺癌患者占比约65-75%，是乳腺癌中最常见的亚型。ER/PR阳性患者可选择内分泌治疗，通过阻断激素从而抑制肿瘤生长。HER2蛋白是细胞生长、分化和存活的重要调节因子。HER2+乳腺癌患者占比约10-15%，可使用抗HER2靶向治疗。 图表1乳腺癌分子分型 图表2各分型乳腺癌患者比例 population-based study of Scottish cancer registry data 二、TROP2 ADC+IO或为HR+/HER2-乳腺癌患者提供新的治疗选择 人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种由肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）基因编码的跨膜糖蛋白，在正常组织中不表达或低表达，但在多种恶性肿瘤中过表达； 此外，TROP2的过表达往往与不良预后和转移风险增加相关，因此，TROP2是肿瘤药物研发的重要靶点。超过80%的乳腺癌患者存在TROP2过表达，其中，HR+/HER2-乳腺癌患者的TROP2表达量高于HER2+亚型。TROP2 ADC具有治疗包括IHC 0、IHC 1和IHC 2/ISH-在内的HER2低表达或阴性乳腺癌患者的潜力。 吉利德的Trodelvy已获批用于治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，此外，阿斯利康/第一三共的Dato-DXd已针对这一适应症提交NDA，科伦博泰/默沙东的SKB264/MK-2870也正处于临床III期阶段。上述三款TROP2 ADC同时也在开展与PD-(L)1单抗的临床试验，以探索在HR+/HER-乳腺癌患者中的疗效。 图表3 TROP2 ADC+IO治疗HR+/HER-乳腺癌的临床试验 （一）SG联合K药治疗HR+/HER2-乳腺癌PFS及OS呈现延长趋势 戈沙妥珠单抗（SG，商品名：Trodelvy ® ）是一种含有拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（SN-38）的TROP2 ADC，已被批准用于治疗既往接受过治疗的三阴性和HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）。SN-38诱导的双链DNA断裂可激活cGAS-STING，刺激I型IFN的产生和T细胞的募集。SN-38还能够上调MHC I类和PD-L1的表达，增强细胞毒性T细胞的效应功能，并消耗调节性T细胞。为了评估SG与PD-1抑制剂是否有协同作用，吉利德进行了一项随机、开放标签的II期Saci-IO HR+研究（NCT04448886），比较SG联用帕博利珠单抗与SG单药在HR+/HER2-mBC中的作用。 这项试验的最新结果已于2024ASCO大会上公布。符合条件的患者为不可切除的局部晚期或转移性HR+（ER≥1%和/或PR≥1%）、HER2-、既往接受过≥1次内分泌治疗的BC患者和既往接受过0-1次化疗（ Ct ）的mBC患者。有脑转移的患者如果已完成局部治疗且在研究治疗前≥7天停用类固醇，则也符合条件。试验不接受既往经过拓扑异构酶I抑制剂ADC、伊立替康或PD-1/L1抑制剂治疗的患者。 患者按照1:1的比例进行随机分配，A组患者接受21天一周期的SG 10 mg/kg IV（D1，D8）+帕博利珠单抗200 mg IV（D1）治疗，B组则接受SG单药治疗。试验主要终点是无进展生存期（PFS）；次要终点包括PD-L1+（22C3 CPS≥1）患者的PFS、总生存期（OS）、客观应答率（ORR）和毒性。 在2021年3月至2024年1月期间，104名患者（52名A组患者；52名B组患者）接受治疗并纳入分析。患者中位年龄为57岁，102名患者（98.1%）为女性。85名患者（81.7%）曾接受过CDK4/6抑制剂治疗；53名患者（51%）未接受过任何前线化疗。 在中位随访9.2个月时，A组及B组的ORR分别为21.2%和17.3%（P=.80）。A组的中位PFS为8.1个月，B组为6.2个月（P=.37），两组OS数据分别为18.5个月vs 18.0个月（P=.21），因此，在未经筛选的HR+/HER2-mBC患者中，相比单药，接受SG联合帕博利珠单抗治疗的患者的PFS和OS均呈现出延长趋势。在PD-L1阳性、HR+/HER2-的mBC患者亚组中，观察到mPFS延长了4.4个月（11.1个月vs6.7个月，HR 0.62；P=.23），OS延长了6个月（18.5个月vs12.5个月，HR 0.61；P=.42）。 A组最常见的治疗相关毒性（≥2级）为中性粒细胞减少（69.2%）、疲劳（38.5%）、脱发（42.3%）、贫血（34.6%）、白细胞减少（26. 9%）、腹泻（23.1%）和恶心（28.8%）；B组为中性粒细胞减少（59.6%）、脱发（38.5%）、腹泻（38.5%）、恶心（32.7%）、疲劳（34.6%）和贫血（26.9%）。A组及B组分别有5.8%以及1.9%的患者出现因TRAE导致的停药。 图表4 Saci-IO HR+研究安全性数据 （二）Dato-DXd+度伐新辅助治疗HR+/HER2-乳腺癌pCR翻倍 I-SPY2.2（NCT01042379）是一项多中心II期平台序贯、多重分配、随机试验（SMART），对乳腺癌新辅助治疗中的新型实验方案进行评估。试验的目标是在根据肿瘤反应预测亚型（RPS）选择最佳疗法后，使患者最大限度的在单独使用新型靶向药物或依次使用最佳疗法后达到pCR。RPS将基于免疫特征、DNA修复缺陷（DRD）和HR及HER2的Luminal类型，对患者进行亚型分类： S1：HR+HER2-Immune-DRD- S2：HR-HER2-Immune-DRD- S3：HER2-Immune+ S4：HER2-Immune-DRD+ S5：HER2+/non-luminal S6：HER2+/Luminal 试验将进行三个阶段的治疗： BlockA：测试新型疗法，本次ASCO会议公布数据的新型疗法为Dato-DXd单药疗法或Dato-DXd+度伐利尤单抗联合疗法。 Block B：针对每种RPS亚型选择以紫杉类药物为基础的同类最佳治疗组合，即S1：紫杉醇；S2和S3：紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗；S4：紫杉醇+卡铂vs紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗。 BlockC：接受AC（阿霉素/环磷酰胺）或AC+帕博利珠单抗（针对HR-HER2-患者）治疗。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（6m 2009）1210号 患者在BlockA和B开始后的3、6和12周将接受磁共振成像随访，预测有反应的患者可选择提前进行手术，或进入下一个治疗区（B+/-C）。试验的主要终点是pCR，疗效将在各RPS亚型以及HR+HER2-或HR-HER2-亚型中进行评估。 图表5 I-SPY2.2试验设计 在2022年8月至2023年8月期间，103名患者被随机分配到Dato-DXd治疗组，所有患者都完成了BlockA的治疗，其中33名患者在单独接受Dato-DXd治疗后进行了手术。 53名接受Dato-DXd单药治疗的HR+HER2-患者的预估pCR为9%。 106名患者被随机分配到Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗组，在完成BlockA的治疗后，36名患者在未完成BlockB/C的情况下进行了手术。在接受Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗的42名HR+HER2-患者中，预估pCR较Dato-DXd单药提高了两倍以上，达到21%。此外，根据预估pCR，Dato-DXd+度伐利尤单抗的治疗效果（pCR=72%）达到RPS S3亚型的阈值，值得在更大规模的随机对照试验中进一步研究。 图表6 Dato-Dxd单药作为新辅助治疗的疗效 图表7 Dato-Dxd+度伐利尤单抗作为新辅助治疗疗效 durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I- Results from the I-SPY2.2 trial SPY2.2 trial. （三）SKB264已启动联合K药治疗HR+/HER-乳腺癌临床III期研究 2022年8月，科伦博泰就SKB264±KL-A167（PD-L1单抗）一线治疗不可切除的、局部晚期或转移性HR+/HER2-BC或TNBC展开一项II期研究（SKB264-Ⅱ-07）。试验计划纳入175名患者，第3部分将聚焦HR+/HER2-BC，入组患者将随机接受SKB264单药治疗或SKB264+KL-A167治疗。 2024年4月，默沙东启动SKB264±K药治疗经治的不可切除的、局部晚期或转移性HR+/HER2-BC临床III期试验（MK-2870-010），计划入组1200名患者，所有患者需经内分泌及CDK4/6i治疗，且未经化疗治疗。MK-2870-010设置了两个试验组，即SKB264单药及SKB264+K药疗组，以及一个接受医生选择疗法（TPC）的阳性对照组。 图表8 SKB264-Ⅱ-07试验设计 图表9 MK-2870-010试验设计