新冠治疗+预防全球千亿市场，国产药物迎来突破

Omicron毒株传播、突变快，小分子药物补足中和抗体短板 根据WHO报道，Omicron毒株自发现至今的9个月内已感染3.19亿人，超过此前近2年其他毒株感染患者的总和，病毒的传播性提升。新冠治疗的药物主要有口服小分子药物和中和抗体。由于病毒S蛋白突变快，使得针对病毒S蛋白设计的中和抗体阶段性失效，新冠小分子药物地位凸显。尽管Omicron重症比例较低，考虑到复工复产对新冠药的需求，该市场依然值得关注。 22H1三个新冠药销售达160亿美元，预计治疗/预防全球千亿美元市场截至今年7月，已有针对病毒感染早期阶段的3个小分子药（Paxlovid/莫努匹拉韦/瑞德西韦），和感染后期阶段的免疫抑制剂(巴瑞替尼/托珠单抗/沙利姆单抗）获得FDA批准。Q1三个小分子药合计销售63亿美元，Q2销售达97亿美元。参考外企新冠药开发思路，治疗端从高风险人群向标准风险人群拓展，同时从疾病治疗向疾病预防拓展，战略储备、采购后捐赠、潜在的预防用途将拉动采购量。我们预计小分子新冠药的治疗用途全球市场约400亿美元，暴露后的预防适应症市场为治疗用途的2倍以上。 国产新冠特效药迎来上市突破，开发思路百花齐放 7月25日阿兹夫定作为首个国产新冠小分子药获批。为避免耐药，更多原理的新冠药仍然需要。目前近400个新冠药在临床阶段，靶点选择分为针对病毒蛋白或针对宿主蛋白的设计，前者可以避免宿主体内多个信号通路的干扰，更为热门。针对病毒蛋白的设计，又细分为3CLpro和RdRp路径，除RdRp路线中部分药物存在对人基因组影响的担忧外，RdRp路线药物多为原有在研药物更改用途，3CL pro路线病毒和人的蛋白结构差异大，药物设计的安全性相对好。 投资建议 针对轻中度/中重度治疗，君实生物、开拓药业均处于III期临床以上的阶段，有望取得突破；针对严重症状治疗，泽璟制药、亚盛医药等均有免疫抑制剂布局；针对暴露后的预防，先声药业SIM0417已申请该用途临床，进展领先。建议关注新冠小分子药物开发处于III期临床以上阶段、同时创新药出海进程领先的企业如君实生物（688180.SH）；国企在保证稳定供应方面更有保障，未来承接新冠药物供应的可能性更大，建议关注尚未合作，但未来有望承接供应的化学原料药国企如国药现代等。 投资聚焦 本篇报告更新了截至2022年7月的新冠病毒的流行病学信息，和药物开发进展。 中和抗体受限于耐药性无法完全满足新冠治疗需求，我们关注主流的新冠小分子药物开发路线，推荐新冠药物和创新药出口进程均领先的君实生物。 研究背景 Omicron毒株症状无症状感染者比例70-80%之间，但过去2年病毒给人带来的认知上的改变，使得对于预防和治疗仍有较高需求。从病毒应对方式和业绩兑现角度，医用耗材/设备、检测诊断试剂、预防用疫苗、中和抗体均已兑现；应对新冠病毒的最后一环，新冠特效药尚未兑现业绩。 我们在对抗新冠病毒上，已经开发出新冠中和抗体、新冠疫苗，但新冠病毒的所属的RNA病毒整体突变快，中和抗体应对现有毒株表现不佳；预防上现有疫苗也无法一步到位，仍然需要新冠特效药；为应对耐药，也需要多种原理的新冠特效药。除已获批的阿兹夫定外，多个国产新冠药物已经进入III期临床或者数据披露阶段，国产的小分子药物有望迎来机会。 创新之处 结合Omicron的流行病学特征，我们预计新冠药物全球的治疗市场在400亿美元级别，新冠药物暴露后的预防用途预计在新冠治疗的2倍以上；我们比较了各细分适应症的大小，并且结合药物靶点的原理和药物设计，比较了部分药物的优劣。 核心结论 1、现有新冠毒株的传播性强，中和抗体无法完全满足需求。 2、我们预计全球新冠小分子药物潜在治疗市场400亿美元左右，暴露后预防潜在市场规模为预防的2倍以上。参考辉瑞的小分子药物的开发，从治疗适应症逐步往暴露后预防适应症申报，随着治疗向预防的方向发展，小分子药物的规模逐步拓展。 尽管新冠的无症状感染比例相对高，症状减轻，削弱了需求，但近3年来新冠的影响，对“不感染”新冠和治疗的需求仍然高，又提升了药物需求。 3、国产新冠药对于感染早期治疗和感染晚期治疗均有布局，早中期治疗的包括君实生物、开拓药业，晚期治疗包括泽璟制药、亚盛医药等。除治疗用途开发的药企外，国企在保障稳定供应上有保障，建议关注相关原料药企业。 1新冠病毒轻症治疗需求高 自新冠病毒在武汉被发现以来，核酸/抗原检测、防护装备、呼吸机、中和抗体，我们应对其的工具不断增加。2年半的时间里我们并未将其消灭；其广泛影响着个人生活，毒株也经过多轮变异，传播性得到加强，我们仍然需要更有效的药物应对新冠病毒。 1.1新冠肺炎病毒感染人群超5亿 根据WHO的统计，截至2022年7月22日，全球新冠病毒累计感染5.67亿患者，累计死亡人数达到639.69万人，死亡率达到1.13%。 图表1：全球新冠日新增确诊例数（人） 图表2：全球新冠死亡率（%） Omicron成为主流毒株。根据Covariants的统计，2021年上半年美国流行毒株以α毒株为主，下半年转成delta毒株为主。2022年美国的流行毒株则以Omicron为主，亚型有所变化，先后经历BA.1、BA.2、BA.2.12.1以及BA.5这几个Omicron亚型。其他国家如英国展现类似的流行株情况。 图表3：2022年以来美国新冠以Omicron为主（图示浅红色和蓝色） 1.2新冠病毒传播性上升，毒性下降促进轻症治疗需求 从VOC演变的过程来看，病毒的传播性持续上升。流行株经过α、β、γ、δ、Omicron的演变，除γ毒株外，其他流行毒株均观察到传染性的提升。从感染的人数来看，Omicron毒株自发现至今的9个月内已感染3.19亿人，超过此前近2年其他毒株感染患者的总和，病毒的传播性提升。 图表4：各个突变株的变化 Omicron的毒性下降。住院率方面，NIH统计的美国1-5月份的130万人的样本中，早期新冠的住院率为14%，需要ICU比例为2%。而经过近2年时间演变，新冠病毒的毒性下降，根据欧洲的疾病防控中心的数据，感染新冠的患者住院率/ICU比例降低为1.14%/0.16%，丹麦的住院率和ICU比例分别降低至0.6%/0.02%，相比此前的delta毒株（住院率/ICU比例1.5%/0.12%）也有下降。 图表5：Omicron毒性相比早期新冠以及delta毒株的毒性下降 患者，后续的重症率为0.065%，低于武汉疫情的数据。无症状感染者比例为78.4%。 风险因素患者比例占新冠感染者比例的27.54%，风险因素患者中重症比例高于全人群的新冠患者重症比率（0.238%VS0.065%）。病毒毒性下降催生轻症治疗需求。 图表6：上海部分医院的入院时非重症的新冠患者情况 2新冠小分子药物全球治疗+预防千亿美元市场空间 我们测算新冠药全球治疗市场规模约可达到400亿美元左右，预防为治疗的2倍以上。小分子新冠药的出现补足中和抗体的短板。 2.1新冠用药设计：早期针对病毒复制，晚期针对免疫炎症反应 从患者的症状来分，包括有无症状感染者，轻度症状、中度症状、重度症状、危重症状这5类。通常氧饱和度下降比较多的时候，需要住院并提供额外供氧。 图表7：新冠确诊阳性的患者的症状和分类 治疗思路上，病程的早期，病毒的复制带来主要影响，所以在疾病症状较轻时，以抑制病毒复制为主要思路。而在患者疾病较重的时候，病毒大量复制激活人体内的免疫炎症反应，晚期治疗需要抑制患者的免疫反应或者炎症反应。 图表8：新冠病毒对人的影响和治疗思路 2.2中和抗体没有满足早期治疗需求 中和抗体无法完美满足早期治疗的需求。对于新冠的治疗，中和抗体曾表现出良好的性能。但由于新冠病毒的S蛋白突变快，而中和抗体设计以结合细胞的病毒的S蛋白结构为靶标，导致中和抗体的使用受限于流行株对中和抗体的敏感性。根据NIH的指南，现有的中和抗体中，仅Bebtelovimab推荐使用，主要原因是体外试验中体现对各类Omicron突变株的活性；但使用优先级在Paxlovid和瑞德西韦之后。其他中和抗体则由于病毒突变的关系，对Omicron不太可能有效。 图表9：各中和抗体对新冠病毒突变株的活性 现有病毒和武汉发现的毒株S蛋白已有较大差异，体现流行病学变化。Omicron有超过50个突变，其中30个都是在S蛋白相关。其中N501Y突变导致高传播和死亡率；E484K增加了免疫逃逸和再感染能力，K417N突变使得病毒能逃逸中和抗体。 图表10：各个毒株S蛋白的受体结合区域（RBD）突变的情况 新冠小分子药物设计一般针对结构保守的区域进行设计，耐药性相对更难产生，为未来治疗新冠的主力军。 图表11：中和抗体和小分子药物区别 2.3新冠药物治疗+预防预计全球千亿美元以上市场 我们预计新冠小分子药物全球治疗现为400亿美元市场规模，预防为治疗的2倍以上。随着预防适应症拓展，以及或有的新冠病毒的毒性或传染性变化，市场规模可能扩大。药物体现2个功能：治疗和预防。2021年5月31日-2022年5月30日，一个完整的年度，全球新增加新冠患者的数量为3.58亿，其中2022年新增新冠患者人数为2.38亿。现阶段病毒的传播性增加，我们估计年新增患者数在5亿左右。 图表12：新冠小分子药物的市场规模预测 预防市场：从销售额来看，预防的需求远高于治疗。以新冠疫苗为例，2021年4家企业（辉瑞/Moderna/阿斯利康/Novavax）海外新冠疫苗销售额超过600亿美元，而新冠药物的销售额为66亿美元，预防需求更高。以辉瑞Paxlovid正在开发的预防适应症为例，其预防的定位为，家庭里有确诊新冠阳性且有症状的患者后，其他无症状的人群的预防。按照狭义居家场景，最少3口之家来算，预防需求是治疗的2倍以上，潜在市场规模在千亿美元级别。目前尚无预防功能的小分子药物获批。 图表13：2021年4家企业疫苗销售额和新冠药物销售额对比 治疗市场：对于无症状感染者，国内以集中隔离观察和监测处理为主，中美指南中均无对无症状感染者的用药建议。Omicron有症状的比例在20%左右。以辉瑞的药物为例，若按照辉瑞授权MPP覆盖95个国家约53%的人群（按原研一半的价格估算），原研覆盖47%人群（530美元/疗程）计算，新冠小分子药物治疗的潜在市场为400亿美元级别。若后续病毒株毒性增强，有症状的患者比例增加，或者传播性提升，则市场规模可能提升。 图表14：获批新冠药物覆盖人数情况 治疗场景细分：参照辉瑞新冠药的开发思路，分为成人轻中症-高风险、成人轻中症-标准风险、重症、6-17岁儿童，我们认为根据现阶段的毒株特性，成人轻中症-标准风险人群最大，其次是成人轻中症-高风险。 从上海近期Omicron的人群上看，轻中症高风险人群占比大约为1/4，标准风险人群占比约7成，重症和危重症占比较少；儿童比例占比约3.7%。从适应症空间上看，标准风险因素人群的比例高于风险因素人群，销售空间上，标准风险因素人群的空间更大。 图表15：各用途占比估计值 儿童感染新冠比例低，根据统计，中国（2%）、英国（1.1%）、意大利（1%）、美国（13.3%）、WHO（8.5%）整体在个位数百分比，美国的儿童感染新冠的比例稍高。按照WHO的统计，则儿童患者人群比例为8.5%，成人患者人群比例91.5%。 这个可能的因素是ACE2 TMPRSS2两个病毒进入细胞所需蛋白的表达受雄激素水平的影响，而雄激素表达在成年男性中表达高，在女性以及儿童中表达量低所致。 图表16：儿童人群新冠确诊比例相比较小 3全球近400个新冠药物在研，国产新冠药迎来突破 3.1近400个新冠药物在研，靶向病毒的药物设计更有优势 新冠药物设计思路包括老药新用（包括已上市药物，和未上市但已经在开发其他适应症的药物）和新药。根据《Frontiers in Pharmacology》的统计，截至2022年2月，有超过380个候选药物在进行开发。 图表17：新冠药物