ADC药物适应症系列之胃癌：HER2+胃癌治疗迈入ADC时代，CLDN18.2靶点潜力已现

证券研究报告 ADC药物适应症系列之胃癌— HER2+胃癌治疗迈入ADC时代，CLDN18.2靶点潜力已现 医药行业强大于市（维持） 证券分析师 叶寅投资咨询资格编号:S1060514100001邮箱：YEYIN757@PINGAN.COM.CN 何敏秀投资咨询资格编号:S1060524030001邮箱：HEMINXIU894@PINGAN.COM.CN 2024年07月03日 请务必阅读正文后免责条款 胃癌具有高异质性、预后差等特点，其治疗逐步向靶向治疗和免疫化发展。胃癌作为传统高发肿瘤，在我国的发病率和死亡率居高不下，2022年我国胃癌新发病例数约36万人，位列癌症新发第五位，死亡病例数达26万人，位列我国癌症死亡第三位。《胃癌免疫治疗研究年度进展2023》一文指出2010-2014年我国胃癌患者5年净生 存率仅为35.9%，远低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平。胃癌具有高异质性、预后差等特点，其治疗需明确分子分型，2023年CSCO胃癌指南指出所有经病理诊断证实为胃腺癌的患者均有必要进行HER2检测，且所有新诊断胃癌推荐评估MSI/MMR状态；对于拟采用PD-(L)1治疗的胃癌患者，需评估胃癌组织中PD-L1表达状态，对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin18.2、FGFR2、c-met、NTRK基因等标记物检测，未来随着靶向和免疫治疗的实践发展，胃癌治疗逐步向靶向治疗和免疫化发展。 HER2是胃癌的重要靶点之一，HER2阳性晚期胃癌治疗已经迈入ADC时代。（1）一线治疗：2010年ToGA研究首次证明曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2阳性转移性胃癌 患者的总生存期（13.8vs11.1个月），开启了胃癌抗HER2靶向治疗时代；2024年6月K药+曲妥珠单抗+化疗在国内获批一线治疗PD-L1CPS>=1且HER2阳性GC/GEJC。 （2）二线治疗：雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌具有显著PFS和OS获益；呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌于2023年4月国内上市获受理；DS-8201基于DESTINY-Gastric02研究在欧美获批胃癌二线治疗，结果表明ICR确认的ORR是41.8%，mPFS是5.6个月，mOS达12.1个月。（3）三线治疗：2021年6月维迪西妥单抗三线治疗HER2过表达GC/GEJC国内获批上市，2022年纳入医保，2023年CSCO胃癌指南将其三线治疗推荐级别前移；DS-8201基于DSETINY-Gastric01数据已于2020年9月在日 本获批三线HER阳性胃癌治疗。（4）其他重点在研：恒瑞医药HER2ADC临床3期；新码生物&AmbrxHER2ADC临床3期；百利天恒BL-M07D1（HER2ADC）临床2期；科伦 博泰A166（HER2ADC）临床1/2期；DS-8201头对头雷莫西尤+紫杉醇二线治疗HER2阳性胃癌临床3期、DS-8201单药或联合化疗/免疫疗法一线治疗HER2阳性胃癌临床1b/2期。 Claudin18.2靶点有望成为继HER2之后胃癌的第二重要靶点。Claudin蛋白主要参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，其次构成了细胞旁屏障，控制着细胞间分子的流动，其中Claudin18.2在正常生理状态下仅低水平表达于已分化的胃壁细胞，然而在病理状态Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调。2024年3月首款 Claudin18.2单抗佐贝妥单抗在日本获批一线治疗CLDN18.2阳性HER2阴性胃癌，截至2024年7月围绕CLDN18.2靶点不同药物机制均有布局（单抗/双抗/ADC/CAR-T），国内四款Claudin18.2ADC均披露进入注册性3期临床：分别为康诺亚/乐普生物/AZ联合开发CMG901、信达生物IBI343、恒瑞医药SHR-A1904和礼新医药LM302。 胃癌一线免疫联合治疗的全面布局之路.（1）已获批上市一线免疫疗法：O药CHECKMATE-649研究开启了晚期胃癌一线治疗免疫新时代；K药KEYNOTE-811研究进一步验证了HER2阳性胃癌一线免疫联合靶向及化疗的有效性；信迪利单抗ORIENT-16研究证实了免疫联合化疗一线治疗局部晚期/转移性胃癌的全人群获益；替雷利珠单抗RATIONAL-305研究持续刷新并奠定免疫联合化疗方案在晚期胃癌一线治疗的地位和标准。（2）即将上市免疫疗法：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗于2024年1月获上 市受理；（3）其他免疫疗法在研：PD-1（zimberelimab）+TIGIT（domvanalimab）+化疗一线治疗临床3期；泽尼达妥（ECD4和ECD2结构域靶向HER2双抗）+替雷利珠 单抗+CAPOX化疗一线治疗HER2阳性转移性胃腺癌临床3期；卡瑞利珠联合吡咯替尼一线治疗HER2阳性GC/GEJC；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对照紫杉醇或伊立替康二线治疗胃癌3期等。 投资建议：胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于进展期、预后较差，随着HER2靶向药物和疗法的优化，一些HER2阳性胃癌患者已从中 获益；而HER2阴性、PD-L1表达阳性患者表现出获益于PD-1抑制剂联合含铂化疗一线治疗。近些年来ADC在HER2阳性晚期靶点治疗领域进展颇丰，如DS-8201、RC48等已用于胃癌的二线及后线治疗，未来ADC和免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）组成的“靶免联合”治疗可能是晚期胃癌一种有前景的治疗策略，推荐关注相关管线布局如恒瑞医药HER2ADC（临床3期）、百利天恒BL-M07D1（HER2ADC）临床2期、科伦博泰A166（HER2ADC）临床1/2期等；此外Claudin18.2靶点有望成为继HER2之后胃癌的第二重要靶点，2024年3月首款Claudin18.2单抗佐贝妥单抗在日本获批一线治疗CLDN18.2阳性HER2阴性胃癌，截至2024年7月国内四款Claudin18.2ADC均披露进入了临床3期注册性在研：分别为康诺亚&乐普生物&AZ联合开发CMG901、信达生物IBI343、恒瑞医药SHR-A1904和礼新医药LM302。 风险提示：行业政策变动风险；研发进展不及预期风险；竞争加剧风险；产品上市后商业化表现不及预期。 目录CONTENTS 1：胃癌流行病学、分子分型及诊疗指南 2：胃癌一/二/三线现有药物疗效对比 3：胃癌治疗未来潜在靶点在研 4：投资建议 5：风险提示 胃癌是全球及我国常见癌症第五位，我国胃癌发病率和病死率均位居世界前列。胃癌作为传统高发肿瘤，在我国的发病率和死亡率居高不下， 2022年我国胃癌新发病例数约36万人，位列癌症新发第五位，死亡病例数达26万人，位列我国癌症死亡第三位。《胃癌免疫治疗研究年度进展 2023》一文指出2010-2014年我国胃癌患者5年净生存率仅为35.9%，远低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平，此外胃癌具有高异质性、预后差等特点。 2022年全球不同地区胃癌发病率/10万人（按性别划分） 2022年我国前十大恶性肿瘤发病率排序/10万人（按性别划分） 2014年癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）团队通过使用基于阵列的体细胞拷贝数分析等六个分析平台对295例未接受过放化 疗的原发性胃癌患者组织和血液标本进行分子分析，将其分为4种基因亚型： •EB病毒感染型：占比8.8%。与EB病毒感染相关，EBV型胃癌常见于胃底和胃体，组织学表现为高度免疫细胞浸润并伴随PD-L1和PD-L2高表 达，分子层面除了DNA甲基化外常含有PIK3A等突变，提示从免疫治疗和PI3K抑制剂中获益明显。 •微卫星不稳定（microsatelliteinstable，MSI）型：占比21.6%。更常见于老年患者，其特点是高肿瘤突变负荷和高甲基化，组织内有大量淋巴细胞浸润，并高表达PD-L1等免疫检查点蛋白。 •基因稳定（Genomicallystable，GS）型：占比19.6%，其特点是突变数量少和CLDN18基因融合。20-30%的胃癌中Claudin18.2过表达，其中则以基因稳定亚型常见。 •染色体不稳定（Chromosomalinstability，CIN）型：占比49.8%，其特点是酪氨酸激酶受体有明显扩增，在该亚型常见血管内皮生长因子扩增，此外14%-22%的胃癌中存在人表皮因子受体（HER2）基因扩增同样更常见于胃食管结合部的CIN亚型，成纤维细胞生长因子受体 （FGFR）扩增也在该亚型普遍存在（胃癌患者中FGFR2基因扩增发生率2%-9%）。 资料来源：《Biomarker-targetdtherapiesforadvanced-stagegastricandgastro-oesophagealjunctioncancers:anemergingparadigm》，2023年CSCO胃癌诊 疗指南，平安证券研究所 6 TCGA胃癌亚型分子特征 胃癌分子诊断（2023年胃癌诊疗指南） 分子分型 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐 经组织病理学确诊后，需进行相关分子检测，根据分子分型 所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进行HER2检测（1A） 对拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌患者，推荐胃癌组织中评 NTRK融合基因检测、Claudin18.2表达检测（2B类）（注：2023版胃癌指南注释新增-对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点， 指导治疗 估PD-L1表达状态（2A） 可进行Claudin18.2、FGFR2、c-met、NTRK基因等标记物检测） 所有新诊断胃癌都推荐评估MSI/MMR状态（1B） 2023版CSCO胃癌指南指出，HER2阳性胃癌一线治疗以曲妥珠单抗联合化疗为主，二线治疗雷莫西尤单抗联合紫杉醇Ⅰ级推荐前移至首选，三线 治疗维迪西妥单抗推荐前移。 HER2阳性胃癌一二三线治疗方案 HER2阳性（IHC3+或2+且FISH+） Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐 一线治疗 曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨（1A） 曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+替吉奥（2B） 帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF（1B类）曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案（含蒽环类药物方案除外）（3类） 二线治疗 紫杉醇联合雷莫西尤单抗（1A）如既往已用过曲妥珠单抗，单药化疗（紫杉醇/多西他赛/伊立替康）（1A）； 如既往铂类治疗失败且未接受过曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合单药紫杉醇（2A） 如既往未应用过曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合蒽环外的其他二线化疗药物（3类） 三线及三线以上治疗 维迪西妥单抗（2A） 临床研究 德曲妥珠单抗（DS-8201）（2A） 阿帕替尼（1A） 根据既往用药情况，参照二线推荐方案合理选择单药化疗 纳武利尤单抗（1A） 1.5胃癌治疗指南：HER2阴性胃癌一线治疗以免疫疗法联合化疗为主 HER2阴性胃癌一二三线治疗方案 HER2阴性 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐 一线治疗 PD-L1CPS>=5，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗（1A） PD-L1CPS<5或检测不可及，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗（1B） 奥沙利铂+替吉奥（SOX）联合纳武利尤单抗 PD-L1CPS>=5，FOLFOX/XELOX联合信迪利单抗（1A）PD-L1TAP>=5%，XELOX联合替雷利珠单抗（1A） PD-L1CPS<5或检测不可及，XELOX联合信迪利单抗（1B） 单药氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨/替吉奥）或紫杉醇/多西紫杉醇（2B） 奥沙利铂/顺铂+氟尿嘧啶类（5-FU/卡培他滨/替吉奥）（1A） 三药联合方案DCF（1B），适用于体力状况好且肿瘤负荷较大的患者 P